Investigation of brain damage caused by reactive oxygen species and its defense mechanisms

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17H01391
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Yusaku Nakabeppu 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933) ; 土本 大介 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70363348)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 活性酸素 / 8-オキソグアニン / 神経炎症応答 / ミクログリオーシス / 神経細胞死 / アルツハイマー病 / 加齢 / 神経新生

Outline of Final Research Achievements

In mice, female-specific accumulation of 8-oxoG in neural progenitor cells revealed that double deficiency of MTH1 and OGG1 causes sexual dimorphism of cognitive impairment and behavioral abnormalities. Using Alzheimer's disease (AD) model mice, we demonstrated that double deficiency of MTH1 and OGG1 induces microgliosis and neuronal loss and thus exacerbates cognitive impairment, and that type 2 diabetes increases accumulation of 8-oxoG and amyloid β in the brain, thereby aggravating cognitive impairment. Furthermore, we have shown that amyloid β increases oxidative stress during neuroinflammatory response, and that deficiency of either MTH1, OGG1 and MUTYH modifies AD pathology through genomic accumulation of 8-oxoG and altered gene expression.

Free Research Field

病態神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

女性はうつ病やアルツハイマー病（AD）などの発症頻度が男性よりも高いことから、男女それぞれの特性に注目した病気の予防や治療法の開発が期待される。MTH1とOGG１の欠損により8-oxoGが脳ゲノムに蓄積するとミクログリオーシスの悪循環を引き起こすだけでなく、アミロイドβ蓄積を抑制するトランスサイレチンなど神経保護因子の発現低下をもたらすために、重篤な神経変性と認知障害を引き起こすことが明らかになった。孤発性のAD患者の脳ではMTH1とOGG1の発現低下が顕著なことから、活性酸素ストレスによる核酸の酸化とその防御機構に注目する新しいアプローチで認知症予防と治療法の開発を検討することが求められる。