• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2018 Fiscal Year Annual Research Report

オーファンG蛋白質共役受容体を標的とした生体リズム中枢調節薬の創成

Research Project

Project/Area Number 17H01524
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

土居 雅夫  京都大学, 薬学研究科, 教授 (20432578)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2022-03-31
Keywords体内時計 / G蛋白質共役受容体 / 時計遺伝子
Outline of Annual Research Achievements

研究計画に従って、体内時計の中枢を標的としたG蛋白質共役型受容体シグナルに基づく中枢リズム調整薬の開発に向けた調査スクリーニングを行った。その結果、体内時計の周期長を調節するオーファンG蛋白質共役受容体Gpr176(Doi et al., Nature Commun 7:10583, 2016; Goto & Doi et al., Endocr J 64(6):571-579, 2017)を標的分子とした化合物探索研究においてGpr176の恒常的基礎活性を再現性良く制御する化合物を同定することに成功した。またさらに、昼寝の時刻の体温変動を制御するG蛋白質共役型受容体CALCR*(Goda & Doi et al., Genes Dev 32(2):140-155, 2018)についての詳細な発現マッピング解析を実施し、CALCRが体内時計の最高位中枢器官として機能する視床下部前野の視交叉上核に強く発現するとともに、それ以外の脳内領域にも発現することを明らかにした。これらの成果に加え、本年度は視交叉上核ニューロンに発現する新たなG蛋白質共役型受容体にも着目し、本受容体を特異的に欠損する遺伝子改変マウスを作出したうえで、当該マウスの恒常暗条件下の自発活動リズムおよびその光刺激に対する位相応答性についての表現型を確定することができた。このように、当初の計画どおりの探索研究を実施することができており、中枢時計を標的とした生体リズム調整薬の開発において今後の研究展開の基礎となる重要な所見を得ることができた。*, Calcitonin receptor(カルシトニン受容体).

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画に従って体内時計の中枢を標的としたG蛋白質共役型受容体シグナルに基づく中枢リズム調整薬の開発に向けた調査スクリーニングを行った結果、研究が順調に進み、予想を上まわる良好な研究成果をあげることができた。すなわち、体内時計の最高位中枢器官である脳内の視交叉上核を標的とした探索研究において、体温の日内変動パターンを規定する新たなG蛋白質共役受容体CALCRを同定することに成功した(Goda & Doi et al., Genes Dev 32(2):140-155, 2018)。これに加え、さらに重要な研究成果として、体内時計の周期長を制御するオーファンG蛋白質共役受容体Gpr176(Doi et al., Nature Commun 7:10583, 2016)を対象とした化合物スクリーニング研究においてGpr176の恒常的基礎活性を再現性良く制御する化合物を同定することに成功した。G蛋白質共役型受容体は薬理学上最も重要かつ効率の良い創薬標的である。オーファンG蛋白質共役型受容体の基礎活性を制御することのできる化合物の同定は、生体リズム調整薬の開発に向けて今後の研究展開の土台となる重要な成果であるといえる。

Strategy for Future Research Activity

前年度に引き続き、当初の研究計画に従って体内時計の中枢を標的としたG蛋白質共役型受容体シグナルに基づく中枢リズム調整薬の開発に向けた調査スクリーニングを行う。特に、前年度までの研究調査によって良好な結果が得られつつある下記の課題に重点をおいて研究を進める。具体的には、体内時計の最高位中枢器官である視交叉上核を標的とした探索研究において、体温の日内変動パターンを規定する新たなG蛋白質共役受容体CALCRを同定することに成功した(Goda & Doi et al, Genes Dev 32(2):140-155, 2018)。CALCRは視交叉上核以外の脳領域においても発現することが前年度までに行った我々の研究の結果から分かってきたので、今後はこの詳細な所見を土台に、体温の概日性制御の神経回路を明らかにする。また、我々は前年度までに大規模な化合物スクリーニングを行い、Gpr176の活性を再現性良く制御する化合物を同定することに成功した。今後、本化合物の分子作用メカニズムを明らかにする計画である。当初の予定通り、Gpr176下流のGzシグナルおよびRGS16を介したcAMPシグナルの時間的変動に着目し、中枢時計のG蛋白質共役型受容体シグナルの時間変動機構に迫る研究を強化してゆく計画である。この他、我々は視交叉上核に発現する新たなオーファンG蛋白質共役受容体に着目し、本受容体欠損が生体リズム機能に及ぼす影響を同定することができたため、今後、その背後の分子機構に迫る計画である。

  • Research Products

    (23 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Invited: 5 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] シンシナティ病院/カリフォルニア大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      シンシナティ病院/カリフォルニア大学
  • [Journal Article] Two Ck1δ transcripts regulated by m6A methylation code for two antagonistic kinases in the control of the circadian clock2018

    • Author(s)
      Fustin Jean-Michel、Kojima Rika、Itoh Kakeru、Chang Hsin-Yi、Ye Shiqi、Zhuang Bowen、Oji Asami、Gibo Shingo、Narasimamurthy Rajesh、Virshup David、Kurosawa Gen、Doi Masao、Manabe Ichiro、Ishihama Yasushi、Ikawa Masahito、Okamura Hitoshi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 115 Pages: 5980~5985

    • DOI

      10.1073/pnas.1721371115

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Fetal Leydig cells dedifferentiate and serve as adult Leydig stem cells2018

    • Author(s)
      Shima Yuichi、Miyabayashi Kanako、Sato Tetsuya、Suyama Mikita、Ohkawa Yasuyuki、Doi Masao、Okamura Hitoshi、Suzuki Kentaro
    • Journal Title

      Development

      Volume: 145 Pages: 169136~169136

    • DOI

      10.1242/dev.169136

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 体内時計の中枢を調節するG蛋白質共役型受容体シグナル2018

    • Author(s)
      中川 峻平, 土居雅夫
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 267 Pages: 429~433

  • [Journal Article] 特集企画 生体リズムを基盤とした時間医薬科学の展開2018

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 267 Pages: 427

  • [Presentation] Circadian rhythms in nicotinamide adenine dinucleotide concentration in mouse liver2019

    • Author(s)
      Aya Shimada, Hiroki Nakamura, Daisuke Yarimizu, Masao Doi
    • Organizer
      The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Science Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 時差環境下における視交叉上核の光応答性2019

    • Author(s)
      森安大地, 陳宇林, 山口賀章, 鈴木暢, 土居雅夫, 岡村均
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] オーファンG蛋白質共役受容体シグナルの生化学を基軸とした生体リズム中枢調整薬の研究開発2019

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Organizer
      生化学若い研究者の会 冬のセミナー
    • Invited
  • [Presentation] Calcitonin Receptor Modulates Body Temperature Rhythm in Mammals -Immunolocalization of the Calcitonin Receptor in Extra-SCN Regions-2018

    • Author(s)
      Yota Maekawa, Yoshiaki Yamaguchi, Iori Murai, Hiroyuki Shimatani, Hitoshi Okamura, Masao Doi
    • Organizer
      International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Light Responsiveness in the Neurons of the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Condition2018

    • Author(s)
      Daichi Moriyasu, Yulin Chen, Yoshiaki Yamaguchi, Toru Suzuki, Masao Doi, Hitoshi Okamura
    • Organizer
      International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Carbachol-induced phase-dependent phase-shift of core clock transcription rhythms in slice cultured suprachiasmatic nucleus2018

    • Author(s)
      Kumiko Dojo, Yoshiaki Yamaguchi, Jean-Michel Fustin, Masao Doi, Masaki Kobayashi, Hitoshi Okamura
    • Organizer
      The 9th Congress of Asian Sleep Research Society
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Calcitonin receptor modulates body temperature rhythm in mammals2018

    • Author(s)
      Hiroyuki Shimatani, Iori Murai, Masao Doi
    • Organizer
      International GPCR Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of high throughput screening assay method for Gz-linked orphan receptor Gpr1762018

    • Author(s)
      Tianyu Wang, Masao Doi
    • Organizer
      International GPCR Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Agonist-independent cAMP-repressing activity of the orphan receptor Gpr176 requires Gz2018

    • Author(s)
      Shumpei Nakagawa, Sumihiro Kunisue, Masao Doi
    • Organizer
      International GPCR Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 昼寝の体温を制御する脳内中枢時計の分子機構2018

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Organizer
      第3回バイオサーモロジーワークショップ ー1℃の違いを知るー
    • Invited
  • [Presentation] 昼寝の体温を制御するGPCR2018

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Organizer
      生理学研究所研究会 運動器/代謝系連関による生体機能制御とその変容の仕組み
    • Invited
  • [Presentation] 体内時計の中枢を制御するG蛋白質共役受容体シグナル2018

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Organizer
      第22回睡眠科学研究講座
    • Invited
  • [Presentation] The detection of cAMP-repressing activity of an SCN-enriched orphan G-protein-coupled receptor Gpr1762018

    • Author(s)
      王甜宇, 土居雅夫
    • Organizer
      第41回日本神経科学大会
  • [Presentation] Vipr2の視床における発現と網膜入力の影響2018

    • Author(s)
      村井伊織, 土居雅夫, 岡村均
    • Organizer
      第25回日本時間生物学会年会
  • [Presentation] 時差環境下における日々の光刺激がSCNのc-Fos発現に及ぼす影響2018

    • Author(s)
      森安大地, 陳宇林, 山口賀章, 鈴木暢, 土居雅夫, 岡村均
    • Organizer
      第25回日本時間生物学会年会
  • [Presentation] Immunohistological distribution of Calcitonin receptor in the brain:Where is a mediator of body temperature rhythm?2018

    • Author(s)
      Yota Maekawa1, Yoshiaki Yamaguchi1, Iori Murai1, Hitoshi Okamura1, Masao Doi
    • Organizer
      第25回日本時間生物学会年会
  • [Presentation] 17.体温のサーカディアンリズムを制御する脳内中枢時計の分子機構2018

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Organizer
      第65回日本実験動物学会総会
    • Invited
  • [Remarks] 京都大学大学院薬学研究科医薬創成情報科学専攻システムバイオロジー分野

    • URL

      http://systems-biology.pharm.kyoto-u.ac.jp/

URL: 

Published: 2019-12-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi