• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2020 Fiscal Year Annual Research Report

オーファンG蛋白質共役受容体を標的とした生体リズム中枢調節薬の創成

Research Project

Project/Area Number 17H01524
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

土居 雅夫  京都大学, 薬学研究科, 教授 (20432578)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2022-03-31
Keywords体内時計 / G蛋白質共役受容体
Outline of Annual Research Achievements

計画に従い生体リズム調整薬の開発に向けた基礎研究を進めた結果、当年度、私共は、体内時計の最高位中枢器官である視交叉上核において当該ニューロン群の神経活動リズムを支配する電位依存性カルシウムチャネル制御ユニットα2δ3を同定することができた(Matsuo et al., Neuroscience 461:1-10, 2021)。これに加え、さらに、私共は、体内時計の中枢を標的としたG蛋白質共役受容体シグナルに基づく中枢リズム調整薬の開発において、体内時計の周期長を調節するオーファンG蛋白質共役受容体Gpr176に着目した研究を進め(Doi et al., Nature Commun 7:10583, 2016)、当該受容体下流の三量体G蛋白質Gzを中心としたG蛋白質シグナルの時間依存的活性ゲート機構の新たな評価系を構築することに成功した(Nakagawa et al., Int J Mol Sci 21:5055, 2020)。また当年度は、上述のこれまで研究成果をまとめた日本語総説を発表することもできた(嶋谷寛之, 土居雅夫: 体内時計の中枢を調節するG蛋白質共役型受容体, 膜タンパク質工学ハンドブック, エヌ・ティー・エス出版 pp344-348, 2020)。このように、当初の計画どおりの研究を推進することができており、体内時計の中枢を標的とした生体リズム調整薬の開発において今後の研究展開に必要となる重要な基礎データを収集することができた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画に従って体内時計の中枢を標的としたG蛋白質共役型受容体シグナルに基づく中枢リズム調整薬の開発に向けた調査スクリーニングを行った結果、研究が順調に進み、現在までに予想を上まわる良好な研究成果をあげることができた。すなわち、体内時計の最高位中枢器官である脳内の視交叉上核を標的とした探索研究において、体温の日内変動パターンを規定する新たなG蛋白質共役受容体CALCRを同定することに成功した(Goda et al., Genes Dev, 2018)。これに加え、体内時計の振動形成の中核機能を担うと考えられるPeriod2遺伝子の5’上流プロモーター領域に存在するシスエレメントE’-boxに点変異を導入したマウスをPiggyBacトランスポゾン法を用いて作製し、当該エレメントがマウス成体において正常な行動と基礎体温の概日リズムの維持に不可欠であることを示した(Doi et al., Nature Commun, 2019)。さらには10万人規模のゲノムワイド相関解析の中でN型糖鎖修飾酵素ALG10Bの一塩基多型がヒトの朝型/夜型クロノタイプと有意な相関があることが報告され注目される中,体内時計の中枢において行動リズムの周期長を調節するオーファン受容体Gpr176がN型糖鎖修飾を受けることを示し、これが受容体蛋白質の恒常的基礎活性の発現に必要であることを明らかにした(Wang et al., Sci Rep, 2020)。G蛋白質共役型受容体と電位依存性カルシウムチャネルのクロストークの解明に向け制御ユニットα2δ3の同定にも成功した(Matsuo et al., Neuroscience, 2021)。このように, 本研究課題の研究目標の達成に向け重要な研究成果を得ることができているといえる(Nakagawa et al., Int J Mol Sci, 2020)。

Strategy for Future Research Activity

前年度に引き続き、当初の研究計画に従って体内時計の中枢を標的としたG蛋白質共役型受容体シグナル研究に基づく中枢リズム調整薬の開発に取り組む。特に、現在までの調査スクリーニングによって良好な結果が得られつつある下記の課題に重点を置き研究を進める。まず本研究成果の第一として、私共はカルシトニン受容体CALCRが体内時計の最高位中枢器官である視交叉上核に発現し、体温の日内変動パターンを規定することを示した(Goda & Doi et al, Genes Dev 2018)。CALCRは視交叉上核以外の脳領域においても発現することがその後の調査から分かってきたので、当該受容体が具体的にどのような神経回路や神経信号の調節を介して基礎体温や代謝の日内変動パターンを規定しているのかを詳細に検証する。また私共はヒトの朝型・夜型に関連するN型糖鎖修飾酵素の標的として、視交叉上核に発現するオーファン受容体Gpr176のN型糖鎖修飾の発見とその役割の解明を行うことができた(Wang & Nakagawa et al, Sci Rep 2020)。そこでこの成果をうまく活用し、私共が見出したこのGpr176の翻訳後修飾レベルの変化に着目した活性調節機構の追求ならびに新たな作用点を有する活性制御物質の同定を目指す。これらに加え、昨年度からの継続課題として、視交叉上核のG蛋白質シグナルの時間依存的活性ゲート機構の解明に向けて、Gpr176下流のG蛋白質シグナル制御因子RGS16を介したcAMPシグナルの時間変動の可視化に取り組む。これらの解析を通じて中枢時計の時間依存的な光位相応答の仕組みやG蛋白質シグナルを介した活動・体温・代謝の概日性制御の分子機構を明らかにする。

  • Research Products

    (19 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Taipei Medical University(その他の国・地域)

    • Country Name
      その他の国・地域
    • Counterpart Institution
      Taipei Medical University
  • [Journal Article] Role of α2δ3 in Cellular Synchronization of the Suprachiasmatic Nucleus Under Constant Light Conditions2021

    • Author(s)
      Matsuo Masahiro、Seo Kazuyuki、Mizuguchi Naoki、Yamazaki Fumiyoshi、Urabe Shoichi、Yamada Naoto、Doi Masao、Tominaga Keiko、Okamura Hitoshi
    • Journal Title

      Neuroscience

      Volume: 461 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2021.02.016

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hyperpolyploidization of hepatocyte initiates preneoplastic lesion formation in the liver2021

    • Author(s)
      Lin Heng、Huang Yen-Sung、Fustin Jean-Michel、Doi Masao、Chen Huatao、Lai Hui-Huang、Lin Shu-Hui、Lee Yen-Lurk、King Pei-Chih、Hou Hsien-San、Chen Hao-Wen、Young Pei-Yun、Chao Hsu-Wen
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Pages: 645

    • DOI

      10.1038/s41467-020-20572-8

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Time-Restricted G-Protein Signaling Pathways via GPR176, Gz, and RGS16 Set the Pace of the Master Circadian Clock in the Suprachiasmatic Nucleus2020

    • Author(s)
      Nakagawa Shumpei、Nguyen Pham Khanh Tien、Shao Xinyan、Doi Masao
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 21 Pages: 5055~5055

    • DOI

      10.3390/ijms21145055

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 時計遺伝子の転写のシス制御エレメントに点変異を入れると体内時計はどうなるのか2020

    • Author(s)
      Nguyen Pham Khanh Tien、土居雅夫
    • Journal Title

      生化学

      Volume: 92 Pages: 735~739

  • [Journal Article] 変温動物の日内体温制御2020

    • Author(s)
      三宅 崇仁、土居 雅夫
    • Journal Title

      新学術領域研究 温度生物学ハンドブック

      Volume: NA Pages: NA

  • [Journal Article] 体内時計の中枢を調節するG蛋白質共役型受容体2020

    • Author(s)
      嶋谷 寛之、土居 雅夫
    • Journal Title

      膜タンパク質工学ハンドブック エヌ・ティー・エス出版

      Volume: NA Pages: 344~348

  • [Presentation] Research for drug discovery aimed at circadian rhythm regulation by time-restricted gating of G-protein signaling2021

    • Author(s)
      Masao Doi
    • Organizer
      第85回日本循環器学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] The E’-box of Per2 is essential for daily maintenance of organismal behavior and physiology.2020

    • Author(s)
      Masao Doi
    • Organizer
      SRBR 2020, Society for research on biological rhythms
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 時計遺伝子のシス制御エレメントが個体の活動や生理リズムの維持に与える影響の範囲・限界2020

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] Circadian PER2 protein oscillations do not persist when de novo translation is inhibited in cultured mouse embryonic fibroblasts2020

    • Author(s)
      Xinyan Shao, Takahito Miyake, and Masao Doi
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 体内時計の温度同調機構:生理的な範囲の温度変化が培養マウス繊維芽細胞の分子時計に与える影響について2020

    • Author(s)
      井ノ上 雄一、三宅 崇仁、土居 雅夫
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 加齢性睡眠障害/早朝覚醒の鍵を握る生体リズム機構2020

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Organizer
      AMED老化メカニズムの解明・制御プロジェクト「老化研究産学連携シンポジウム」
  • [Presentation] 体内時計の時差への適応・光同調を担う視交叉上核Gタンパク質共役型受容体2020

    • Author(s)
      山口賀章、岡村 均、土居雅夫
    • Organizer
      第27回日本時間生物学会年会
  • [Presentation] Role of N-glycosylation of GPR176: A potential link between N-glycosylation and human chronotype2020

    • Author(s)
      中川峻平、土居雅夫
    • Organizer
      第27回日本時間生物学会年会
  • [Presentation] 体内時計の制御に関わるGz共役型オーファン受容体Gpr176のN型糖鎖修飾型糖鎖修飾の役割2020

    • Author(s)
      王 甜宇、土居雅夫
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
  • [Presentation] Gz共役型オーファン受容体Gpr176のハイスループットリガンドスクリーニング法の確立2020

    • Author(s)
      中川峻平、土居雅夫
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
  • [Presentation] 脳内サーカディアンリズム中枢を制御する時間選択的Gタンパク質シグナル伝達経路GPR176-Gz-RGS16の役割2020

    • Author(s)
      土居雅夫
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
  • [Remarks] 京都大学大学院薬学研究科医薬創成情報科学専攻システムバイオロジー分野

    • URL

      http://systems-biology.pharm.kyoto-u.ac.jp/

URL: 

Published: 2021-12-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi