神経筋シナプス形成シグナルと形成不全の解明

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H01532
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山梨 裕司 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40202387)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植田 亮 東京大学, 医科学研究所, 助教 (10445025)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 神経筋シナプス / シグナル伝達 / 神経科学

Outline of Annual Research Achievements

神経筋シナプス（NMJ：Neuromuscular Junction）は骨格筋収縮の制御に必須であり、その喪失は呼吸を含む運動機能の喪失を招く。本研究代表者らは「細胞内分子Dok-7による受容体型キナーゼMuSKの活性化」がNMJ形成シグナルに必須であり、その異常がNMJ形成不全（DOK7型筋無力症）の原因であることを発見した。さらに、NMJ形成を増強する新たな制御技術を創出し、筋無力症や筋ジストロフィーなど、NMJ形成不全を呈する多様な疾患モデルマウスに対する当該制御技術による治療効果を実証してきた。これらの成果を踏まえ、本研究では、１）NMJ形成シグナルに関する独自の解析・制御技術を用いた当該シグナルの実体解明と、２）運動機能の低下や筋萎縮に伴うNMJ形成不全の病態生理学的な意義の解明を目指している。
昨年度までの本研究では、独自に絞り込んだNMJ形成制御に重要な新規遺伝子候補について、全身および骨格筋特異的な遺伝子欠損マウスの作出を進め、NMJ形成シグナルにおける機能解析に着手した。他方、運動機能の低下や筋萎縮に伴うNMJ形成不全の解析では新たに電気生理学的な解析を実施し、NMJ形成不全の機能的な理解を深めた。そこで、本年度の研究においては、昨年度の研究にて開始した遺伝子欠損マウスの作出を完了し、当該マウスのNMJおよび運動機能異常の解析を実施した。さらに、昨年度の本研究では未解析のNMJ形成制御に重要な新規遺伝子候補についても、そのNMJ形成シグナルにおける役割の解析をin vitroの系を用いて開始した。また、本年度から、電子顕微鏡を用いたNMJ微細構造の詳細な解析を実施し、NMJ形成不全の構造的な理解を深めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

「研究実績の概要」にも記載の通り、本年度はNMJ形成制御に重要な新規遺伝子候補について、昨年度に開始した遺伝子欠損マウスの作出を完了し、NMJ形成シグナルにおける機能解析に着手した。さらに、昨年度の本研究では未解析の新規遺伝子候補についても、in vitroの系を用いた機能解析を開始した。この点では、本研究の大きな目的であるNMJ形成シグナルの実体解明において重要な進展があったと言える。また、NMJ形成不全の病態生理学的な意義の解明においては、電気生理学的な解析に加えて電子顕微鏡を用いた構造的な解析を進めることができた。それ故、上記区分を選択した。

Strategy for Future Research Activity

NMJ形成シグナルについては、NMJ形成制御に重要な新規遺伝子候補の遺伝子欠損マウスの作出、解析を当初の計画に従いつつ、速やかに推進して行く。また、NMJ形成不全マウスのNMJ機能と構造に関する解析を進め、NMJ形成不全の病態生理学的な意義の解明を推進する。その他の課題についても、当初の計画に沿った研究を速やかに実施する。