2018 Fiscal Year Annual Research Report
福山型筋ジストロフィーおよび新規リビトールリン酸異常症の治療薬開発と分子病態解明
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17H01563
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
戸田 達史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30262025)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 千浩 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 福山型筋ジストロフィー / アンチセンス核酸 / ジストログリカン / リビトールリン酸異常症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、Xyl-GlcAリピートが効率的に修飾される組み換えDGの発現・調製方法を世界で初めて開発し、糖タンパク質質量分析法、精密質量分析法、ガスクロマトグラフィー、二次元NMRなどの糖質化学的な手法を駆使し、糖鎖の中に、リビトールリン酸という物質が２つ連なった形で存在することを見出した。このリビトールリン酸のタンデム構造がXyl-GlcAリピートとCoreM3と呼ばれるO-マンノース型糖鎖を結び、糖鎖がコアタンパク部分に連結する様式が初めて明らかになった。リビトールリン酸は、ペントース系の糖アルコールリン酸で、これまで哺乳類で存在が確認されておらず、我々が発見した新規翻訳後修飾体となる。
次に我々は、タンデムリビトールリン酸の生合成系の解析を行った。リビトールリン酸は哺乳類で用いられている前例はなかったが、バクテリアの細胞壁成分として用いられている報告がある。バクテリアでは、CDP-リビトールという物質を供与体に糖鎖にリビトールリン酸が組み込まれる。興味深いことにバクテリアCDP-リビトール合成酵素TarIは、DG異常症遺伝子のひとつISPDと類似性があり、我々は実際にISPDがCDP-リビトールを合成するヒト酵素であることを証明した。更に、フクチン、そして、肢帯型筋ジストロフィー2I/先天型筋ジストロフィー1Cの原因遺伝子FKRPが、CDP-リビトールを供与体基質として、リビトールリン酸を糖鎖に順に組み込むリビトールリン酸転移酵素であることを発見した。また、CRISPR/Cas9システムにより、それぞれの遺伝子を欠損させた疾患モデル細胞を
樹立し、リビトールリン酸修飾の不全が生じていることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度までの計画として病態解明が進んでおり、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ポストリン酸糖鎖の構造の全同定を行い、フクチンなどαジストログリカノパチー関連分子の酵素活性同定と病態解明を行う。また至適薬剤の選択がなされたアンチセンス・モルフォリノ治療を、臨床応用に向けて開発を進めるとともに、実験的に中枢神経系への有効
性を証明する。
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[Journal Article] Cell surface flip-flop of phosphatidylserine is critical for PIEZO1-mediated myotube formation.2018
Author(s)
Tsuchiya M, Hara Y, Okuda M, Itoh K, Nishioka R, Shiomi A, Nagao K, Mori M, Mori Y, Ikenouchi J, Suzuki R, Tanaka M, Ohwada T, Aoki J, Kanagawa M, Toda T, Nagata Y, Matsuda R, Takayama Y, Tominaga M, Umeda M.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 9
Pages: 2049
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] National registry of patients with Fukuyama congenital muscular dystrophy in Japan.2018
Author(s)
Ishigaki K, Ihara C, Nakamura H, Mori-Yoshimura M, Maruo K, Taniguchi-Ikeda M, Kimura E, Murakami T, Sato T, Toda T, Kaiya H, Osawa M.
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Journal Title
Neuromuscul Disord.
Volume: 10
Pages: 885-893
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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