2018 Fiscal Year Annual Research Report
全ゲノム機能的CRISPRスクリーニングによる新規白血病治療標的分子の探索
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17H01567
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
前田 高宏 九州大学, 大学病院, 准教授 (00791972)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 拓司 九州大学, 大学病院, 助教 (20796213)
菊繁 吉謙 九州大学, 医学研究院, 助教 (40619706)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / CRISPR/Cas9スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2019年度にはPAICS阻害剤の抗白血病効果を各種AML細胞株で確認し、PACIS阻害によりAML細胞株が細胞周期停止、アポトーシスをきたすこと をみいだし、ヒト化白血病モデル(PDX)を用いて、in vivoにおけるPAICS阻害剤の抗白血病効果、正常造血に及ぼす影響を明らかにした。また 、PAICSの機能的アミノ酸を同定するためにsaturation mutagenesisを行うとともに、PAICS阻害剤存在下での、全ゲノムCRISPR/Cas9スクリー ニングよりPAICS阻害剤の薬剤耐性機構および、synthetic letalに作用する遺伝子群を特定した。さらに、PAICSの抗腫瘍効果に関しては、250 例の悪性リンパ腫の臨床検体のトランスクリプトーム解析より、PAICSとc-MYCの発現が強く相関すること、PAICS強発現群が著しく予後が不良 なこと、c-MYCがPAICS遺伝子の転写を直接制御していることを見いだした。さらに、CRISPRスクリーニングの解析ツールをハーバードのグループと共同研究で、以下の2報の論文を発表した。
1. Schoonenberg V.A.C., Cole MA, Yao Q, Macias-Trevino C, Sher F, Schupp PG, Canver M.C., Maeda T, Pinello L, Bauer DE. CRISPRO: identification of functional protein coding sequences based on genome editing dense mutagenesis. Genome Biology, 2018 Oct 19;19(1):169.
2. Canver M.C., Bauer DE, Maeda T, Pinello L. DrugThatGene: integrative analysis to streamline the identification of druggable genes, pathways, and protein complexes from CRISPR screens. Bioinformatics, 2018 Nov 5.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PAICS関連の研究は順調に進んでおり、2019年度には関連論文を発表する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
PAICSに関しては論文可をすすめる一方で、スクリーニングによって同定した他の分子標的に関しての研究と、DCPSを標的としたPROTACの開発を推進する。
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[Journal Article] Molecular pathogenesis of disease progression in MLL-rearranged AML2018
Author(s)
32.Kotani S, Kataoka K, Yoda A, Ochi Y, Shiozawa Y, Hirsch C, Kon A, Takeda J, Ueno H, Yoshizato T, Yoshida K, Nannya Y, Yamauchi T, Shiraishi Y, Miyano S, Maeda T, Maciejewski JP, Takaori-Kondo A, Ogawa S, Makishima H
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Journal Title
Leukemia
Volume: 33
Pages: 612～624
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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