2019 Fiscal Year Annual Research Report
全ゲノム機能的CRISPRスクリーニングによる新規白血病治療標的分子の探索
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17H01567
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
前田 高宏 九州大学, 大学病院, 准教授 (00791972)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 拓司 九州大学, 大学病院, 助教 (20796213)
菊繁 吉謙 九州大学, 医学研究院, 講師 (40619706)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | DCPS / PAICS / 急性骨髄性白血病 / AML |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、急性骨髄性白血病 (AML) に対する新規治療標的を同定すべく、CRISPR/Cas9遺伝子改変技術を応用して、タンパクをコードするすべての遺伝子を対象にスクリーニング（CRISPR sクリーニング）を行った。申請者らはまず、遺伝子背景が明らかな細胞株を使用するために、まずマウスで２種の白血病を発症させ、独自のAML細胞株を樹立し、スクリーニングに使用した。スクリーニングの結果から、我々は、核内でmRNAの5'cap構造に結合するとされるDCPS (decapping ezyme scavanger)をあらたなAMLの治療標的として同定した。さらに、DCPS阻害剤RG3039がすでにSMAの治療約として米国で健常人での臨床治験を終了し、アキラナカな副作用を示していなかったことに着目した。さらに、先天的にDCPSのloss-of-functionを両アリルに保因するレバノンの家系に着目し、一家の末梢血検査を行い、DCPSの欠損がヒトの正常造血に影響しない可能性を見出した。RNA-seq等の結果から、DCPSの阻害は、正常の骨髄球系前駆細胞には影響を及ぼさないものの、AML細胞においては異常なmRNAスプライシングを誘発し、結果としてAML 細胞の分化・細胞死を誘発事を見出した。さらに、RG3039が各種のAML細胞株において高白血病効果を示すこと、患者由来ヒト化マウスAMLモデル(PDX)を用いて、in vivoにおいても抗白血病効果を有することを証明した。これらの結果は2018年にCancer Cell誌に発表した。さらに、PAICS遺伝子が新たなAML治療標的になりうることを見出し、英国のLifeArc社と共同で、PAICS阻害剤を開発し、その抗白血病効果を確認した(ASH 2019で発表済)。PAICSに関連した研究結果は現在投稿中である。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Rational targeting of a NuRD subcomplex guided by comprehensive in situ mutagenesis2019
Author(s)
33.Sher F, Hossain M, Seruggia D, Schoonenberg V.A.C., Yao Q, Cifani P, Dassama L.M.K., Cole MA, Ren C, Vinjamur DS, Macias-Trevino C, Luk K, McGuckin C, Schupp PG, Canver M.C., Kurita R, Nakamura Y, Fujiwara Y, Wolfe SA, Pinello L, Maeda T, Kentsis A, Orkin SH, Bauer DE.
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Journal Title
Nature Genetics
Volume: 51
Pages: 1149～1159
DOI
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[Presentation] Genome-wide CRISPR screen identifies PAICS, and enzyme involved in de novo purine synthesis, as a potential target for AML therapy.2019
Author(s)
Yamauchi T, Miyawaki K, Semba Y, Nakao F, Nogami J, Sugio T, Sasaki K, Canver MC, Osborne S, Pinello L, Taylor D, Bauer DR, Akashi K, Maeda T
Organizer
FASEB: The Hematologic Malignancies Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] PAICS inhibition is a potential therapeutic strategy for MYC-positive aggressive DLBCL2019
Author(s)
Miyawaki K, Yamauchi T, SugioT, Sasaki K, Miyoshi H, Osborne S, Taylor D, Ohshima K, Kato K, Maeda T, Akashi K
Organizer
Society of Hematologic Oncology (SOHO) 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genome-wide CRISPR screen identifies PAICS, an enzyme involved in de novo purine synthesis, as a potential target for AML therapy2019
Author(s)
amauchi T, Miyawaki K, Semba Y, Nakao F, Nogami J, Sugio T, Sasaki K, Canver MC, Osborne S, Pinello L, Taylor D, Bauer DR, Akashi K, Maeda T.
Organizer
Society of Hematologic Oncology (SOHO) 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] PAICS inhibition is a potential therapeutic strategy for MYC-positive DLBCL2019
Author(s)
Miyawaki K, Yamauchi T, SugioT, Sasaki K, Miyoshi H, Osborne S, Taylor D, Ohshima K, Kato K, Maeda T, Akashi K
Organizer
61th American Society of Hematology annual meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] PAICS, a de novo purine synthetic enzyme, is a novel target for AML therapy.2019
Author(s)
Yamauchi T, Miyawaki K, Semba Y, Nakao F, Nogami J, Sugio T, Sasaki K, Canver MC, Osborne S, Pinello L, Taylor D, Bauer DR, Akashi K, Maeda T.
Organizer
61th American Society of Hematology annual meeting
Int'l Joint Research
