2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of bioactive nanocarbon composite enabling spatial and temporal control of the metastatic bone cancer environment and biosafety assessments
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17H01584
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
齋藤 直人 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (80283258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
手嶋 勝弥 信州大学, 学術研究院工学系, 教授 (00402131)
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
湯田坂 雅子 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 招聘研究員 (70159226)
佐藤 義倫 東北大学, 環境科学研究科, 准教授 (30374995)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 癌転移骨 / 抗癌剤 / 抗破骨細胞薬 / カーボンファイバー / カーボンナノホーン / Drug delivery system |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カーボンファイバー（CF）を抗癌剤のDDSに応用する研究を継続した。In vitro実験では抗癌剤CDDPを付加したCFから徐放される抗癌剤の徐放速度を調べ、70時間で約80％の抗癌剤が徐放された。TEM-EDXでは円柱状のCF表面に均一にCDDPが存在していることを確認した。In vivo実験では、まず骨形成能評価として、ラットの脛骨髄腔に作製した骨孔内にCFを入れ、経時的に骨孔の断面積を測定した。6週目で骨孔面積の減少が始まり、8週目でコントロールと比較し、優位な差を認めた。次に骨転移モデルにおける癌抑制効果の評価を行い、脛骨正中矢状面での組織切片で腫瘍面積を測定した。CDDP静脈注射群はコントロールと同等で癌抑制効果を認めなかった。CF-CDDP局所注射群、CDDP局所注射群はコントロールと比べ腫瘍面積が優位に小さかったが、両群間で有意差はなかった。CDDPを静脈注射、局所注射したモデルとCF-CDDPを局所注射したモデルにおいて経時的に採血を行い、血中抗癌剤濃度を測定した。CF-CDDP局所注射群ではCDDP静脈注射、局所注射群に比べて30分後の血中濃度が優位に低く、120分後の変化量が小さかった。一方、癌転移骨環境における骨破壊や疼痛、高カルシウム血症を制御するために、抗破骨細胞薬であるビスホスホネート（BP）をDDSであるカーボンナノホーン（CNH）に付加した複合体を作製した。BPをCNHに結合させることは難しいが、リン酸カルシウムを介して付加する事に成功した。このBP-CNHを用いて、ターゲットである破骨細胞への有効性を評価した。破骨細胞はRaw264細胞を分化誘導させたものを使用し、CNHが骨関連細胞に毒性を与えない20ug/mlの濃度以下で、BP-CNHは破骨細胞に取り込まれ、効率的に細胞数を減少させることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
癌転移骨環境におけるCFのDDSとしての応用についての評価を継続して行い、CF-CDDP局所注射の癌抑制効果は高く、投与後の血中抗癌剤濃度が低いことが確認された。また骨欠損部に対するCF注入による骨形成能評価でも早期に骨形成を認めた。抗癌剤付加CFは癌転移骨環境に対するDDSとして有効である可能性が高い。一方、癌転移骨環境においてターゲットである破骨細胞に対しての、抗破骨細胞薬を付加したCNHの複合体を作製する事に成功した。またin vitro実験にてCNHが骨関連細胞に毒性を与えない濃度以下で、抗破骨細胞薬付加CNHがRaw264破骨細胞に取り込まれ細胞数を減少させ、その有効性を確認することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度は、ラット脛骨の骨欠損モデルに対しCFを投与し、海綿骨、皮質骨の骨密度変化を評価する予定である。CF-CDDPにおいてIn vitro、In vivo実験で得られたデータの学会発表を行い、論文を作成する。一方BP-CNHについては、 BPをCNHに付加する最適条件の検討、構造やメカニズム等の解析を進めていく。またBP-CNHの骨関連細胞への安全性評価およびターゲットである破骨細胞への有効性、その作用メカニズムを明らかにし、in vivo実験でのBP-CNHの有効性を評価していく。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Different aggregation and shape characteristics of carbon materials affect biological responses in RAW264 cells.2018
Author(s)
Kuroda C, Ueda K, Haniu H, Ishida H, Okano S, Takizawa T, Sobajima A, Kamanaka T, Yoshida K, Okamoto M, Tsukahara T, Matsuda Y, Aoki K, Kato H, Saito N.
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Journal Title
Int J Nanomed
Volume: 13
Pages: 6079-6088
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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