2019 Fiscal Year Annual Research Report
LPA signaling molecules and basic diagnostic and therapeutic studies on chronic pain
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17H01586
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
植田 弘師 京都大学, 薬学研究科, 研究員 (00145674)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚原 完 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (00529943)
金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
崔 翼龍 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (60312229)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | リゾホスファチジン酸 / 慢性疼痛 / 疼痛メモリー / 受容体拮抗薬 / 生合成酵素阻害剤 / 創薬基盤研究 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では慢性疼痛の疼痛メモリーの鍵分子リゾホスファチジン酸(LPA)についてその受容体と生合成酵素標的を特定し、創薬研究（治療）と脳画像イメージングを中心とした診断研究を通じた基盤研究としている。この研究の中心となるメインテーマは末梢異常刺激から脊髄・脳に到達し、その中でLPAシグナル機構やその産生に関するフィードフォワード機構からさらに発展し、脳から末梢免疫系に影響を与え、最終的には全身性のフィードフォワード機構が形成されるということにある。現在明らかにできた研究成果は、１）末梢性神経障害性疼痛NeuPモデルとして新たに糖尿病性NeuP、中枢性NeuPとしてはtPAを併用した脳梗塞・脳出血を伴う脳卒中後NeuP、さらには酸の繰り返し筋注によるIMAGPモデルや心理的ストレスIPSモデルなどの線維筋痛症(FM)モデルにおけるLPA拮抗薬の治療効果を明らかにできたこと。２）新規の特異的かつ脳移行性のLPA1受容体拮抗薬の有用性の解明、３）これまで報告されてこなかったLPA産生に関連する新しいホスホリパーゼA2酵素に対する大規模創薬スクリーニングで得た、特異性の高い阻害剤の少数の慢性疼痛モデルにおける治療効果検証、４）NeuPやFMモデルにおいては異なった末梢免疫機構が脊髄や脳内の疼痛メモリーの強化に関与することを明らかにし、逆に脳内疼痛メモリーを消去したときに末梢免疫機構による疼痛強化機構が遮断されることを見いだしている、５）NeuPやFMモデルマウスを用いたPET解析、fMRI解析、MS-Imaging（質量顕微鏡）解析における脳内責任領域の特定ができつつある。こうした領域におけるLPAシグナルの関与を詳細に検討できる準備ができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究ではNeuPやFMモデルマウスを用いたPET解析、fMRI解析、MS-Imaging（質量顕微鏡）解析といった、診断に寄与する研究成果を投稿中並びに準備中である。治療基盤に関しては様々な慢性疼痛モデルにおける既存の、そして新規のLPA受容体拮抗薬やLPA生合成酵素阻害剤を開発し、その効果の検証にも成功していることがその理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
概ね脳内の責任領域が明らかになり、末梢免疫機構の役割が明らかになってきたことから、今後の診断と治療に関するより詳細な研究進展が可能となった。
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