2020 Fiscal Year Annual Research Report
LPA signaling molecules and basic diagnostic and therapeutic studies on chronic pain
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17H01586
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| Research Institution | Production Development Science Research Institute |
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Principal Investigator |
植田 弘師 一般財団法人生産開発科学研究所, その他部局等, 研究員 (00145674)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | LPA / 神経障害性疼痛 / 線維筋痛症 / 糖尿病性神経障害性疼痛 / 脳卒中後疼痛 / 画像解析 / 免疫 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題である「LPAシグナル制御薬の慢性疼痛診断・治療基盤研究」の最終年度として今年度は診断・治療により近い研究課題を実施した。中枢性脳卒中後疼痛(CPSP)モデルとしてより安定した慢性疼痛評価が得られる方法を脳梗塞と遅い時期に投与したtPAによる脳出血を伴うハイブリッド型CPSPモデルの作成に成功し、LPAR1およびLPAR3 KOマウスにおいて、並びにLPAR1/3拮抗薬Ki-16425により疼痛消失と責任脳領域におけるLPA産生をLC-MS/MSで証明した。さらに１型並びに２型糖尿病性神経障害性疼痛についてもLPAR1およびLPAR3-KOマウスで消失することをLPA1/3拮抗薬の脊髄クモ膜下並びに全身性投与で遮断されることを明らかにした。LPA合成酵素に関してはハイスループットスクリーニングで見出したPLA2GIII阻害剤が神経障害性疼痛の抑制効果を有することを明らかにした。画像解析関連では18F-DGを用いたPET画像解析では線維筋痛症モデルにおけるホルマリン誘発による増加シグナルがLPAR1-KOマウスで消失した。CPSPモデルではMS-imaging解析によりLPAの産生が大脳皮質において確認でき、合成酵素ATX阻害剤により抑制された。さらにはFunctional Connectivity MRI解析では線維筋痛症モデルにおいてPAGなどの特定部位の機能連関が確認された。免疫関連では線維筋痛症モデルマウスの疼痛は免疫抑制剤FK-506前投与により疼痛過敏が抑制され、モデルマウス由来の脾臓細胞あるいはCD4陽性T細胞に疼痛誘発作用が存在し、脳における疼痛メモリーと連関することを明らかにした。LPA合成酵素に関してはハイスループットスクリーニングで見出したPLA2GIII阻害剤が神経障害性疼痛の抑制効果を有することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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