2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of oocyte molecular mechanism on imprinted X chromosome inactivation enabling a sequential development
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17H01588
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
阿久津 英憲 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 生殖医療研究部, 部長 (50347225)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐渡 敬 近畿大学, 農学部, 教授 (70321601)
中林 一彦 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 生殖医学 / 受精卵 / 不育症 / 女性医学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
X染色体を2つ持つ雌細胞（XX）では、遺伝子発現量補正のため一方のX染色体の遺伝子発現が抑制される（X染色体不活化）。ヒトでは、X染色体不活化の乱れが流産、不育症や胎盤の機能不全、さらに成体（女性）での乳癌、肺癌などの悪性腫瘍や早期卵巣不全、卵巣の加齢などとも関係することが指摘されている。このX染色体不活化は着床前期の胚盤胞期で決まった状態が一生維持される。卵子～受精卵～着床期でのX染色体不活化プログラムを明らかにすることは、卵子の全能性獲機構（卵子の質）のみならず女性の健康に関わる生命動態を「女性の細胞」視点で明らかにすることである。本研究では、X染色体不活化動態が胚発生時空間的にダイナミックに変動するのに合わせ3区分にテーマ化し研究を重点的に進める。1) 卵子形成から受精を経て着床まで、2) 着床期から胎盤発生過程、そして3) 着床期から個体発生過程の3区分を最終的に一気通貫の発生時空間的に評価するとともに、幹細胞モデルの多様性に体してX染色体不活化動態から発生に裏打ちされたエビデンスを通し幹細胞の質を確定することで再生医学や腫瘍生物学の新たな分子基盤を構築する。
受精後に精子由来X染色体が不活化され、卵子X染色体が優先的に働く仕組みがH3K9me3の修飾であることを見出した。精子側Xist遺伝子のノックアウトでは胚性致死となるがアレルスイッチで卵子側を発現誘導することで産仔を得た。この制御機構にRnf12やRex1がそれぞれ相互的に関連することがわかってきた。受精卵でのそれぞれの遺伝子ノックダウン系を応用しX染色体不活化分子機構を明らかにしていく。本研究の基盤となった基盤研究B（26293364）の成果論文が英国Society for Reproduction and Fertility (SRF)の第1回SRF-Reproduction Prizeを受賞した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
分担研究者の佐渡らが構築したXistノックアウトマウスの系を用いることでより分子の機能性を考慮した研究が可能となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
対象分子を拡げ、その関連性を今後は解析していく。加えて、分子遺伝学的アプローチを受精胚クロマチン構造解析に対して進める。
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