カテニンを介したカドへリン複合体ならびにWnt経路制御による癌転移抑制薬剤の開発

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H01602
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 丹沢 秀樹 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50236775)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂本 洋右 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50451745)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 口腔扁平上皮癌 / ALY / GAD1 / HTR2C / KLK13 / βcatenin / Wnt / Cadherin

Outline of Annual Research Achievements

先行研究において細胞接着を制御する主要な因子は、それぞれにカスケードを構成し、さらに網の目のようなネットワークを構成することを明らかにした。また、このネットワーク を構成する以下5種類のカスケード（HTR2C-Lin7C-CASK-βcatenin-cadherin カスケード、GAD1のβcatenin リン酸化阻害によるWnt 経路制御カスケード、Aly→RRP18-CD82カスケード、KLK13→Desmosome構成成分産生カスケード、KLK13→Cadherin構成成分産生カスケード）に関し、個々のカスケードによる細胞接着の抑制が癌転移と強く相関していることを報告した。本研究は、口腔扁平上皮癌、腺癌、悪性黒色腫などの細胞株を用いて、このネットワークおよび各カスケード間の相互作用を明らかにし、転移抑制薬剤の開発を行うことを目標とする。本年度は、前年度から継続し、口腔扁平上皮癌、腺癌、悪性黒色腫の細胞株を用いて、転移抑制候補薬剤（ミルタザピン、メルカプトプロピオン酸：３MPA、ルボキシスタウリン、クロロゲン酸、カリクレイン）に関し、前臨床試験（至適濃度決定、毒性実験）を行い、in vitroによる機能解析を行ったところ、カリクレインを除き、細胞浸潤能および遊走能の低下を認めた。さらに、口腔扁平上皮癌、腺癌、悪性黒色腫を移植された癌細胞移植マウスを使用し、転移抑制候補薬剤（ミルタザピン、メルカプトプロピオン酸：３MPA、ルボキシスタウリン、クロロゲン酸、カリクレイン）を投与してin vivoでの実験を行った。細胞移植マウスより摘出した各種臓器からgDNAを抽出し、qRT-PCR法で解析した。その結果、候補遺伝子発現形質転換細胞株を移植したマウスでは転移個体数が著名に減少していた。以上の結果は、新たな癌転移治療の開発に向けて大きな意義を持つと考えられる。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。