2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of computational methods for supporting druggable cyclic peptide design
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17H01814
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
秋山 泰 東京工業大学, 情報理工学院, 教授 (30243091)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大上 雅史 東京工業大学, 情報理工学院, 助教 (50743209)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 生体生命情報学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
環状ペプチドによる中分子創薬では、薬理活性を有するペプチド配列を迅速に発見できるスクリーニングシステムが開発されており、試行錯誤的な合成展開を要する従来型の低分子創薬を凌駕する効率的な創薬が可能になると期待されている。しかし、標的への良好なアフィニティを確保できる反面、薬として持つべき特性を欠いた候補分子が多数得られてしまうという大きな問題点を抱えている。具体的には、ヒト細胞膜の透過性の確保と、血漿タンパク質結合率を適正範囲に保つことの2点が特に課題である。当研究では、これら2点において創薬に適した特性を有する環状ペプチド分子を設計する手法の開発を目指している。
ヒト細胞膜透過性の予測では、膜透過の過程を詳細に評価するために分子動力学シミュレーションの適用が有効だと考える。拡張アンサンブル法により大幅に加速された分子動力学シミュレーション（Supervised MD）を用いて、平成30年度は6残基の環状ペプチドの細胞膜透過シミュレーションを約100件程度実施した。得られたトラジェクトリーからPMFを見積もり、膜透過速度を推定したところ、実験値と予測値の相関係数R=0.55程度を得た。
上記のシミュレーションの実行には1件あたり2～3日程度かかるため、日常的な設計支援のためには、より高速な評価手法が必須である。そこで、ペプチド構造の2次元特徴記述子を用いた機械学習による回帰予測を実施し、同じく6残基については相関係数R=0.87程度の予測ができた。非天然アミノ酸を含む特殊環状ペプチドでは可能な設計空間が膨大であるため、過学習でないことを証明するために多様な残基種での検証が待たれる。
一方、血漿タンパク質結合率（PPB)の予測に対しては、2次元特徴記述子を用いた機械学習による回帰予測を実施し、同種データの検証でR=0.90程度、異種データによる試験でもR=0.87程度の予測ができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞膜透過性予測については、分子動力学シミュレーションを通じた膜透過速度の推定について、残基長n=6においてはおおむね成功している。特殊環状ペプチドに関しては、膜透過シミュレーションの報告はなく、また約100分子をシステマティックに計算していることから、おそらく世界でも最大規模の突出した研究成果を得られている。科研費を活用して、ほぼ通年にわたりスパコンの長時間利用が可能となったおかげであると考えている。
一方、医薬品としての薬効を発揮する上で期待ができる6残基よりも大きな環状ペプチドのシミュレーションを実施しようとすると、脂質二重膜や水層の幅や高さを現状よりも大きく取る必要がある。系の原子数が増えれば、およそ原子数の二乗に比例してステップあたりの時間がかかる上に、さらに透過現象自体が起きにくくなることから必要ステップ数自体が大幅に増加すると見積もられている。このため最終年度に向けて、より大型のシミュレーションを、いかに本質的な部分だけに限定して実施できるか、どのような加速が可能か、などの様々な工夫が待たれている。
また、研究実績の概要でも述べたとおり、最終的には機械学習等による迅速な評価方法がなければ、現実的な設計支援システムとしては使いにくいものとなる。このため最終年度に向けては、機械学習モデルの構築に、さらに力を注ぐ必要がある。
一方、血漿タンパク質結合率（PPB）予測のテーマについては、当初はタンパク質とのドッキング計算なども必要と想定していたのであるが、機械学習モデルでおおむね良好な予測結果を得られるとの感触を既に得ている。特殊環状ペプチドでは可能な設計空間が膨大であるため、より多くのデータでの評価検証が待たれるものの、当初計画どおりに、期間内での予測モデルの確立ができるのではないかと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）細胞膜の透過性予測
昨年度までに100件程度のシミュレーションを実施したが、これを200～300件程度に増加することを目指して、多数のシミュレーションの同時並列実行が自動的に行えるような環境構築を目指すとともに、膜透過性に特に寄与する特性の評価に絞ることなどによる計算の高速化を試す計画である。
また機械学習に基づく回帰モデルの作成においては、ペプチド構造内でのグローバルな特徴とローカルな特徴をいかに組み合わせるかについて、入力の次元数を過度に増加させずに実現する手法を考案していく計画である。
２）血中タンパク質結合率予測
必要な記述子の選抜と計算方法の整備を引き続き実施する。最終年度においては、これまで試してこなかったタンパク質ドッキングにおける独自のスコア関数を本研究に適合させる方策も再度検討する。血中の主要なタンパク質であるアルブミン等と環状ペプチドの簡易的なドッキングスコアを考えることで、これまでの機械学習に基づく回帰モデルの性能が向上し得るかどうかについて評価する。
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