2018 Fiscal Year Annual Research Report
DNA二本鎖切断修復機構に関与する機能未知の小頭症新規責任因子の分子機能解析
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17H01877
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
中沢 由華 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (00533902)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡 泰由 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (60762383)
荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 修復 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、DNA損傷応答・DNA修復機構の破綻により発症する遺伝性疾患の症例を国内外より収集し、疾患発症原因となる遺伝子変異を同定する中で、新規のDNA修復関連遺伝子の探索を進めてきた。新規疾患として報告したXRCC4症候群 (郭, 中沢,Woodbineら JACI2015) の表現系の一つである小頭症に関して、より詳細な病態解析を実施するため、小頭症を示す遺伝性疾患の追加症例収集を行い、探索的ゲノム解析を実施した。その結果、両親が近親婚の兄弟例の解析から、DNA二本鎖切断修復応答機構に関与することが疑われる新たな機能未知の小頭症責任因子を同定した。本研究では、この新規遺伝子Xの機能解明、及び本遺伝子の異常により発症する疾患の分子病態解明を目指している。CRISPR/Cas9遺伝子改変法によって作製した新規疾患原因遺伝子Xの欠損マウスが胎生致死であったことから、遺伝子Xの遺伝子改変マウス(矮小変異)の作製に取り組み、成功した。本マウスは正常に出生し、1年を経過した時点では、ヒト疾患で観察された特徴的な表現系は確認されていない。また、マウスでは、いくつかのDNA修復経路に関与する遺伝子の欠損は胎生致死であるが、Tp53遺伝子との二重欠損により致死性が回復することが知られている。そこで、遺伝子X/Tp53二重欠損マウスの作製を試み、成功させた。さらに、蛋白質Xとの相互作用が認められる因子が判明しており、本因子の欠損マウスについても作製を試みている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画をもとに実験を進め、遺伝子X改変マウス(矮小変異)の作製に成功している。また、遺伝子X欠損マウスが胎生致死であったことを受け、遺伝子X/Tp53二重欠損マウスでは致死性が回避されるかを検討したところ、遺伝子X/Tp53二重欠損マウスの作製に成功した。さらに、蛋白質Xとの相互作用が認められる因子に関して、本因子の欠損マウス作製を試みている。これらのマウスについて詳細な病態解析を実施することで、新たな知見が多数得られると期待される。以上のことから、本研究は順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
疾患モデルマウス (矮小変異マウス)の観察を継続して行うほか、遺伝子X/Tp53二重欠損マウスの解析を実施する。また、蛋白質Xとの相互作用が認められる因子について欠損マウスの作製を試みており、本マウスについても病態解析を実施する。研究代表者の所属する研究室に小動物用CTが導入されたことから、上記矮小変異マウスや二重欠損マウスの詳細な解析はもちろん、胎生致死であった遺伝子X欠損マウスの胎生期の観察についても、再度検討することが可能となった。一方、本研究対象と同様の病態を示す症例を継続的に収集しており、新たに複数症例が集まっていることから、遺伝子Xおよび関連遺伝子の配列調査を実施する。遺伝子Xおよび関連遺伝子上に変異が同定されない場合には、次世代ゲノム解析(全エキソーム解析、RNA-Seq解析、全ゲノム解析など)により疾患原因遺伝子変異の同定を進め、遺伝子Xとの関連について調査する。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] JAK/STAT3 and NF-κB Signaling Pathways Regulate Cancer Stem-Cell Properties in Anaplastic Thyroid Cancer Cells2019
Author(s)
Shiraiwa K, Matsuse M, Nakazawa Y, Ogi T, Suzuki K, Saenko V, Xu S, Umezawa K, Yamashita S, Tsukamoto K, Mitsutake N.
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Journal Title
Thyroid
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Functional and clinical relevance of novel mutations in a large cohort of patients with Cockayne syndrome2018
Author(s)
Calmels N, Botta E, Jia N, Fawcett H, Nardo T, Nakazawa Y, Lanzafame M, Moriwaki S, Sugita K, Kubota M, Obringer C, Spitz MA, Stefanini M, Laugel V, Orioli D, Ogi T, Lehmann AR.
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Journal Title
Journal of Medical Genetics
Volume: 55
Pages: 329～343
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations2018
Author(s)
Doi H, Koyano S, Miyatake S, Nakajima S, Nakazawa Y, Kunii M, Tomita-Katsumoto A, Oda K, Yamaguchi Y, Fukai R, Ikeda S, Kato R, Ogata K, Kubota S, Hayashi N, Takahashi K, Tada M, Tanaka K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ogi T, Aihara M, Takeuchi H, Matsumoto N, Tanaka F.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 63
Pages: 417～423
DOI
Peer Reviewed
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