2019 Fiscal Year Annual Research Report
DNA二本鎖切断修復機構に関与する機能未知の小頭症新規責任因子の分子機能解析
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17H01877
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
中沢 由華 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (00533902)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡 泰由 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (60762383)
荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | DNA修復 / 小頭症 / コケイン症候群 / RNAポリメラーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、DNA修復機構の障害により発症する各種遺伝性疾患の症例解析から、疾患原因となる遺伝子変異を同定してきた。このうち、過年度までに新規症候群として報告したXRCC4異常症 (郭, 中沢, Woodbineら JACI 2015)と関連して、二本鎖切断修復機構の異常により好発する表現型である、小頭症に着目して既存症例の解析を行った結果、いくつかの疾患原因遺伝子変異の同定に至った。両親が近親婚の家族例の解析から、新規の遺伝子Xに疾患原因変異を同定したため、本症例患者由来の細胞を用いてDNA修復経路の異常を調査した結果、DNA二本鎖切断修復応答機構の機能低下を認めたため、細胞生物学、生化学、分子生物学的解析を行った。本遺伝子の異常により発症する疾患の分子病態を理解するため、CRISPR/Cas9遺伝子改変法によって遺伝子欠損マウスの作製を試みた。当初作製した遺伝子Xの欠損マウスは胎生致死であったことから、新たにアミノ酸置換変異マウス (矮小変異)の作製に取り組み成功した。本アミノ酸置換変異マウスは正常に出生し、飼育期間を通して、目立った表現型を示さなかった。このため、生体内でDNA損傷を過剰に発生させることでDNA修復経路に負荷をかけ、その影響を評価することとした。この目的のため、いくつかのDNA修復経路を欠損させたマウス系統を準備し、二重変異マウスの解析を進めている。
この一連の研究で、小頭症や各種神経変性症状を発症するメカニズムとして、転写領域に生じたDNA損傷によりRNAポリメラーゼの進行が阻害される事が原因の一つとして考えられる新たな知見を得た。特に、RNAポリメラーゼはDNA損傷箇所で停止するとユビキチン化修飾を受けるが、この一連の過程が障害されることで、コケイン症候群やその関連疾患を発症すると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair.2020
Author(s)
Nakazawa Y, Hara Y, Oka Y, Komine O, Heuvel D, Guo C, Daigaku Y, Isono M, He Y, Shimada M, Katoh K, Jia N, Hashimoto S, Kotani Y, Miyoshi Y, Tanaka M, Sobue A, Mitsutake N, Suganami T, Masuda A, Ohno K, Nakada S, Mashimo T, Yamanaka K, Luijsterburg M, Ogi T§.
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Journal Title
Cell
Volume: 180
Pages: 1228-1244.e24
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex.2020
Author(s)
Kato K, Okuno Y, Vasilev FF, Otomo T, Oishi H, Muramatsu H, Kawano Y, Oka Y, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S.
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Journal Title
Journal of Medical genetics
Volume: 57
Pages: 245-253
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] JAK/STAT3 and NF-κB Signaling Pathways Regulate Cancer Stem-Cell Properties in Anaplastic Thyroid Cancer Cells.2019
Author(s)
Shiraiwa K, Matsuse M, Nakazawa Y, Ogi T, Suzuki K, Saenko V, Xu S, Umezawa K, Yamashita S, Tsukamoto K, Mitsutake N.
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Journal Title
Thyroid
Volume: 29
Pages: 674-682
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 転写共役ヌクレオチド除去修復機構に重要なRNAポリメラーゼユビキチン化部位の同定.2019
Author(s)
中沢由華, 原雄一郎, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 小谷祐子, 三好由夏, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
Organizer
第42回日本分子生物学会年会
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[Presentation] ChIP-seqを利用したDNA損傷およびヌクレオチド除去修復のモニタリング.2019
Author(s)
原雄一郎, 中沢由華, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 小谷祐子, 三好由夏, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
Organizer
第42回日本分子生物学会年会
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[Presentation] VPS35Lの両アレルにおける機能喪失型バリアントは 3C/Ritscher-Schinzel 症候群に類似の先天異常症候群の原因となる.2019
Author(s)
加藤耕治, 岡泰由, 村松秀城, Vasilev F, 大友孝信, 大石久史, 河野好彦, 中沢由華, 荻朋男, 高橋義行, 齋藤伸治.
Organizer
日本人類遺伝学会第64回大会
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[Presentation] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex.2019
Author(s)
Kato K, Oka Y, Muramatsu H, Vasilev F, Otomo T, Oishi H, Kawano Y, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S.
Organizer
ASHG 2019 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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