2018 Fiscal Year Annual Research Report
ユニットポリイオンコンプレックスを起点とする標的組織特異的核酸デリバリーへの挑戦
| Project/Area Number |
17H02098
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
宮田 完二郎 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (50436523)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | ドラッグデリバリー / 核酸医薬 / 高分子材料 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、がんを中心に様々な生体内組織へと核酸医薬をデリバリーする材料・技術を確立することである。2017年度までに、1分子の核酸医薬(small interfering RNA (siRNA)やアンチセンス核酸)と1～2分子の機能性高分子材料から形成されるユニットポリイオンコンプレックス(以後ユニットPIC)を創製することで、脳腫瘍を含む種々の腫瘍モデルへ核酸医薬を効率良くデリバリーすることに成功した。そこで2018年度は、抗腫瘍効果を含む詳細な生物活性評価を行った。具体的には、長鎖非翻訳性RNA(lncRNA)を標的とするアンチセンス核酸をユニットPICに内包し、脳腫瘍同所移植モデルへとデリバリーしたところ、i) 脳腫瘍組織における標的lncRNAに対する強力なノックダウン効果に加え、ii) 幹細胞性に関連する遺伝子発現の減少、iii) 神経分化に関連する遺伝子発現の増加が認められた。その結果、脳腫瘍組織の縮小に加え、脳腫瘍モデルマウスの生存率が劇的に延長することが明らかになった。一方、リガンド分子を導入して特定の細胞表面を認識する「アクティブターゲティング戦略」に向けて、がん幹細胞表面に過剰発現するグルコーストランスポーター1(Glut-1)に結合するグルコースリガンド搭載ユニットPIC(Glu-uPIC)を新たに創製した。この際、1粒子当たりのグルコースリガンド搭載数を増やすために、複数のGlu-uPICを無機ナノ粒子(NP)表層に結合したGlu-uPIC/NPを調製した。その結果、Glu-uPIC/NPはがん幹細胞を多く含む腫瘍モデルに対する効果的な集積挙動を示し、アポトーシスを誘導するsiRNAをデリバリーすることで有意な抗腫瘍効果を示すことが明らかになった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、核酸医薬を内包したユニットPICをコア技術として展開することで、がんを中心に標的組織に対する優れた核酸医薬デリバリーを実現しつつある。その結果として、脳腫瘍同所移植モデルに対する強力な抗腫瘍効果および延命効果を得ることに成功している。さらに、グルコースリガンドを搭載することでがん幹細胞に対する選択性を改善することにも成功している。以上より、順調に研究が進展しているものと判断される。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後も、核酸医薬内包ユニットPICをコア技術と位置づけ、さらなる機能改善に向けた材料・技術開発に取り組む。具体的には、コンジュゲート型核酸を含む核酸医薬自体の構造改変、がん以外の標的組織への核酸医薬デリバリーに向けたサイズチューニング、およびユニットPICヘの外部刺激応答性の付与を検討する計画である。
|
