2019 Fiscal Year Annual Research Report
ユニットポリイオンコンプレックスを起点とする標的組織特異的核酸デリバリーへの挑戦
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17H02098
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮田 完二郎 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (50436523)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 核酸医薬デリバリー / ポリイオンコンプレックス / ブロック共重合体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、がんを中心に様々な生体組織へと核酸医薬をデリバリーする材料技術を確立することである。前年度までに、1分子の核酸医薬（siRNAやアンチセンス核酸(ASO)）と1~2分子のY字型高分子から形成されるユニットポリイオンコンプレックス（以後ユニットPIC）を創製することで、脳腫瘍モデルや膵臓がんモデルへ核酸医薬を効率良くデリバリーすることができ、結果として優れた抗腫瘍効果を得ることに成功した。この成果を踏まえ、本年度は、ユニットPICのさらなる機能強化、および未検討の核酸医薬（アプタマー）への応用可能性を検討した。前者に関して、ユニットPICの静脈内投与後の血中滞留性強化を目指し、核酸医薬の化学構造の寄与を評価した。結果として、ホスホロチオエート修飾や架橋型核酸構造を多く含む核酸医薬を用いることで、ユニットPICの血中滞留性が劇的に改善することが明かになった。ホスホロチオエートの疎水性や架橋型核酸の低エントロピー効果により、核酸医薬とY字型高分子の間の結合力が上昇したためと考えられるが、詳細なメカニズムに関してはさらなる評価が必要である。次いで、ユニットPICの細胞内移行能を強化するために、分子内に疎水性セグメントを有する高分子を用いて改良型ユニットPICを調製した。結果として、疎水性セグメントを含むユニットPICは、含まない系に比べて３倍高い細胞内移行能を示すことが明らかになった。後者に関して、アプタマーにY字型高分子を添加した場合も、ユニットPICが形成することが確認された。このユニットPIC形成により、アプタマーの分解酵素耐性が大幅に上昇することが明らかになった。一方、ユニットPIC形成に伴い、アプタマーの標的タンパク質認識能が低下する現象も見られたことから、安定性と活性を両立する新たなY字型高分子設計の必要性も示唆された。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] In vivo rendezvous of small nucleic acid drugs with charge-matched block catiomers to target cancer2019
Author(s)
S. Watanabe, K. Hayashi, K. Toh, H. J. Kim, X. Liu, H. Chaya, S. Fukushima, K. Katsushima, Y. Kondo, S. Uchida, S. Ogura, T. Nomoto, H. Takemoto, H. Cabral, H. Kinoh, H. Tanaka, M. R. Kano, Y. Matsumoto, H. Fukuhara, S. Uchida, M. Nangaku, K. Osada, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 10
Pages: 1894
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Synthetic miR-143 exhibited an anti-cancer effect via downregulation of K-RAS networks of renal cell cancer cells in vitro and in vivo2019
Author(s)
T. Takai, T. Tsujino, Y. Yoshikawa, T. Inamoto, N. Sugito, Y. Kuranaga, T. Soga, K. Hayashi, K. Miyata, K. Kataoka, H. Azuma, Y. Akao
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Journal Title
Molecular Therapy
Volume: 27
Pages: 1-11
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Anti-cancer effects of a chemically modified miR-143 on bladder cancer by either systemic or intravesical treatment2019
Author(s)
Y. Yoshikawa, K. Taniguchi, T. Tsujino, K. Heishima, T. Inamoto, T. Takai, K. Minami, H. Azuma, K. Miyata, K. Hayashi, K. Kataoka, Y. Akao
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Journal Title
Molecular Therapy: Methods and Clinical Development
Volume: 13
Pages: 290-302
DOI
Peer Reviewed
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