2018 Fiscal Year Annual Research Report
Dysregulation of lysosome/mitochondrial interaction in obese adipose tissue
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17H02179
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
樋上 賀一 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (90253640)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野口 満 佐賀大学, 医学部, 教授 (00325648)
小林 正樹 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 助教 (30795612)
沖田 直之 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 講師 (60453841)
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | カロリー制限 / 脂肪組織 / ミトコンドリア / ミトコンドリアシグナルペプチダーゼ / 体内時計 / スプライシング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
代謝改善・抗老化・寿命延伸効果のあるカロリー制限（CR）の脂肪組織（WAT）におけるミトコンドリア機能亢進メカニズムを中心に解析した。その結果、以下の点を明らかにした。
１）CRによる有益な効果に、WATにおいて成長ホルモンGH/IGF-1シグナル抑制非依存性に制御される脂肪酸合成系転写因子Srebp-1cを介したde novo脂肪酸合成やミトコンドリア生合成の活性化と酸化ストレスの抑制が重要である。２）CRによるWATにおけるミトコンドリア生合成の増加は、Srebp1cに直接的に転写制御されるPgc-1α発現依存性である。３）CRは、ミトコンドリアシグナルペプチダーゼの1つであるMipep発現増加を介して、ミトコンドリアの質の維持に重要な脱アセチル化酵素SIRT3タンパク質のプロセシング亢進などにより、ミトコンドリアの質の向上に寄与している。４）Mipepの発現増加は、Srebp1c依存性であるが、Pgc-1α発現非依存性である。５）Mipep遺伝子転写開始点やや上流に体内時計関連転写因子CLOCKの結合サイトが存在する。６）MIPEPには酵素活性部位エクソン14に隣接するエクソン15と16を欠損する欠損変異型スプライシングバリアント（Δ15,16-MIPEP）が存在し、CRではFull length-MIPEP（FL-MIPEP）に比べてΔ15,16-MIPEPが選択的に増加した。加えて、in silicoによるタンパク質立体構造解析により、Δ15,16-MIPEPは基質タンパク質との結合ポケットが狭く浅いため、基質選択性が異なる可能性が示唆された。７）遺伝子発現におけるスプライシング制御に関しては、複数の因子が関連することが知られている。そこで、プライシング因子を網羅的に解析したところ、CRによりWAT選択的に、スプライシング因子であるSrsf1およびSf1の発現が増加していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
リソソーム機能に関する研究の進捗が遅れている。一方、ミトコンドリア機能、特にCRによりSrebp1cにより制御されるミトコンドリアシグナルペプチダーゼMipepに関する研究は大幅に進捗し、Mipepのスプライシングバリアント（Δ15,16-MIPEP）の発見、体内時計関連転写因子との関連の可能性、スプライシングバリアント制御候補因子の同定など期待以上の成果が上がっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は以下の点に注力し、研究を推進する。
○ミトコンドリアシグナルペプチダーゼMipepについて
１）脂肪特異的Mipep欠損マウスがCRによる脂肪組織における代謝リモデリングに重要であることを明らかにする。２）FL-MipepとΔ15,16-Mipepの過剰発現が脂肪細胞におよぼす影響の違い、基質選択性の違いを検討する。３）体内時計関連転写因子Clock、Bmal1発現がMipep発現を制御しているか明らかにする。４）スプライシング因子Srsf1やSf1がΔ15,16-MIPEP発現増加に関連するか明らかにする。５）スプライシング因子Srsf1やSf1遺伝子や体内時計関連転写因子ClockやBmal1遺伝子発現がSrebp-1cに制御されているか解析する。
○リソソーム機能について
１）肥満症脂肪組織におけるリソソーム機能低下とミトファジー機能の低下との関連をリソソーム生合成のマスター転写因子TFEB/リソソームプロトンポンプ機能から、ミトファジー機能の低下とミトコンドリア生合成の低下の関連を、PARIS/PARKIN/Pgc1αの関係から明らかにする。
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[Journal Article] Identification of WWP1 as an obesity-associated E3 ubiquitin ligase with a protective role against oxidative stress in adipocytes.2019
Author(s)
Kobayashi M, Hoshino S, Abe T, Okita N, Tagawa R, Nagai W, Konno R, Suzuki Y, Furuya K, Ishikawa N, Okado H, Oku M, Iwamoto M, Miura Y, Sudo Y, Higami Y
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 508
Pages: 117-122
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Trehalose protects against oxidative stress by regulating the Keap1-Nrf2 and autophagy pathways.2018
Author(s)
Mizunoe Y, Kobayashi M, Sudo Y, Watanabe S, Yasukawa H, Natori D, Hoshino A, Negishi A, Okita N, Komatsu M, Higami Y.
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Journal Title
Redox Biol
Volume: 15
Pages: 115-124
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Taurine is an amino acid with the ability to activate autophagy in adipocytes.2018
Author(s)
Kaneko H, Kobayashi M, Mizunoe Y, Yoshida M, Yasukawa H, Hoshino S, Itagawa R, Furuichi T, Okita N, Sudo Y, Imae M, Higami Y
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Journal Title
Amino Acids
Volume: 50
Pages: 527-535
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Differential Metabolic Responses to Adipose Atrophy Associated with Cancer Cachexia and Caloric Restriction in Rats and the Effect of Rikkunshito in Cancer Cachexia.2018
Author(s)
Sudo Y, Otsuka H, Miyakawa R, Goto A, Kashiwase Y, Terawaki K, Miyano K, Hirao Y, Taki K, Tagawa R, Kobayashi M, Okita N, Uezono Y, Higami Y
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 19
Pages: 12
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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