2019 Fiscal Year Annual Research Report
Dysregulation of lysosome/mitochondrial interaction in obese adipose tissue
| Project/Area Number |
17H02179
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Science |
|---|
Principal Investigator |
樋上 賀一 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (90253640)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 正樹 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 助教 (30795612)
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
沖田 直之 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 講師 (60453841)
野口 満 佐賀大学, 医学部, 教授 (00325648)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | ミトコンドリア / リソソーム / ミトコンドリア生合成 / ミトファジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪組織（WAT）の質やミトコンドリア機能は老化関連疾患や寿命制御に重要である。また、長期の摂取カロリーの適度な制限（CR）は、代謝を改善し、老化を抑制し、寿命を延伸する。
申請者らは、新たな健康長寿を実現可能な代謝改善法の開発を目的として、CRの分子メカニズムの解明を目指し研究を行った。その結果、CRの成長ホルモン/IGF-1非依存的なメカニズムとして、WATにおける脂肪酸合成系転写因子Srebp-1cを介したPGC-1α発現の亢進によるミトコンドリア生合成の亢進と酸化ストレスの抑制が重要であることを示した（Aging Cell, 2017）。また、脂肪細胞においてMIPEPがミトコンドリアサーチュインであるSIRT3の成熟化を介して、CRによるミトコンドリアの質や機能の向上に寄与することを示した（FEBS Lett, 2017）。加えて、CRを模倣するために、PGC-1αとMIPEPの両因子を過剰発現した脂肪細胞では、脂肪滴は減少、ミトコンドリア量は増加し、ベージュ化しやすい形質を示すことを明らかにした（特許出願、2018）。さらに、脂肪特異的MIPEP欠損マウスを世界で初めて作製し、ミトコンドリアUPRの亢進により脂肪が萎縮する可能性を示した。
一方、肥満症脂肪組織や過剰に脂肪滴が肥大化した脂肪細胞ではオートファゴソームが蓄積し、インフラマソームの活性化と細胞老化が亢進すること(Autophagy, 2017)、さらにリソソーム局在加水分解酵素であるカテプシンBの増加による脂肪滴膜タンパク質ペリリピンの分解亢進により脂質代謝の異常が見られることを報告した（Sci Rep, 2020）。加えて、肥満症脂肪組織におけるミトコンドリア生合成の低下に、PGC-1α発現を負に制御するPARISの発現亢進が関連する可能性を見出した。
|
| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
|
