Screening of the voltage-gated sodium channel blockers to discover the lead compounds for therapeutic purposes

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17H02199
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Biomolecular chemistry
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Konoki Keiichi 東北大学, 農学研究科, 准教授 (40292825)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 日高 將文 東北大学, 農学研究科, 助教 (00584848)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 電位依存性ナトリウムチャネル / 電気生理実験 / テトロドトキシン / サキシトキシンン / クロイソカイメン / サブタイプ選択性 / スクリーニング / 医薬資源

Outline of Final Research Achievements

We examined the sensitivity of Nav1.1-1.7 to TTX analogues provided by a collaborator and found that 1) chiriquitoxin (CHTX) exhibits low affinity to Nav1.7 due to steric repulsion against isoleucine residues in the TTX binding site, 2) contrary to previous reports, 4,9-anhydroTTX exhibits low affinity to Nav1.6, 3) the deoxy analogues exhibit low affinity to any Nav subtype.
We investigated the Nav inhibitory activity of various natural and non-natural TTX and STX derivatives provided by other collaborators and found that the one of the derivatives showed high affinity for Nav1.5, which is normally insensitive to TTX or STX.
We found arachidonic acid as an inhibitor of Nav expressed in mouse neuroblastoma Neuro 2A from the marine sponge Halichondria okadai, and investigated the details of the inhibition mechanism.

Free Research Field

天然物化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

９つある電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)は「不整脈」や「癲癇」「慢性疼痛」の源である。こうした疾患治療の原石と言えるNav阻害剤を探索した本研究の意義は重要である。簡便かつ安価に判別できるハイスループットスクリーニング系の構築は困難であったが、代替法として多検体処理には不向きであった電気生理的手法を用いてクロイソカイメンからアラキドン酸をスクリーニングした成果を特記したい。さらに同手法を用いて特定のサブタイプに親和性または阻害性を示したテトロドトキシンおよびサキシトキシン の誘導体は医薬資源の原石であり、今後、さらに発展させていく所存である。