2017 Fiscal Year Annual Research Report
Synthetic strategy for chemical methylome analyses
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17H02213
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
五月女 宜裕 国立研究開発法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 研究員 (50431888)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | タンパク質メチル化 / メチローム解析 / 検出プローブ / 阻害剤 / 触媒反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、合成化学・生命化学を有機的に結びつけ、タンパク質メチル化反応の解析と制御を革新させることである。具体的には、[課題1] 新検出プローブの創出、[課題2] 酵素及び基質選択的阻害剤の開発、[課題3] 酵素/基質/メチル化サイトの同定、[課題4] 階層を超えたエピゲノム制御への展開に取り組む。それぞれの課題を相乗的に融合させ、独自の合成手法・検出・解析・阻害剤開発に立脚した分野融合型-ケミカルメチローム解析研究を提示することを目指している。
我々は、生体反応ではS-アデノシルメチオニンがメチル源として用いられることに着目し、その誘導体をメチル化基質検出プローブとして用いる方法論の開拓を進めてきた。これまでに検出プローブProSeAM は、基質動物細胞抽出液を用いた場合、約300のタンパク質基質をプロパルギル化できることを示した。しかしながら、ヒトゲノムには全遺伝子の約１%を占める200以上のタンパク質メチル化酵素が存在し、また多様なタンパク質基質、官能基およびメチル化度 (K, R: mono-, di, tri) が内在することを考慮すると未だ検出できないメチル化が埋もれている可能性が高い。本年度は、研究計画に従い、[課題1] 新検出プローブの創出に力点を置き、様々なS-アデノシルメチオニン誘導体とその前駆体の合成を行なった。また、[課題2] 酵素及び基質選択的阻害剤の開発では、これまで取り組んできたエピジチオジケトピペラジン型阻害剤に加え、[課題1]で合成するSAM誘導体型阻害剤、触媒反応を駆使した多官能基型化合物群の構築に焦点を当て、阻害剤の候補化合物群を合成することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に従い、[課題1] 新検出プローブの創出、[課題2] 酵素及び基質選択的阻害剤の開発を目指し設計した分子群の合成を進めることができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度得られた知見を基盤に、[課題1] 新検出プローブの創出、[課題2] 酵素及び基質選択的阻害剤の開発へ向けて、化合物ライブラリーを拡張する。それぞれの課題で構築した化合物について、そのタンパク質メチル化への影響について検討を開始し、構造活性相関についての基礎的知見を得る。
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