2018 Fiscal Year Annual Research Report
エナンチオマーの相互変換を伴う不斉縮合反応の開発ならびに特殊アミノ酸の高効率合成
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17H03024
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
椎名 勇 東京理科大学, 理学部第一部応用化学科, 教授 (40246690)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中田 健也 島根大学, 学術研究院環境システム科学系, 准教授 (00434019)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 有機合成化学 / 速度論的光学分割 / 動的速度論光学分割 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）含窒素化合物の不斉合成：ラセミ体の2-オキシカルボニル化合物等価体として2-ヒドロキシカルボキサミドを選択し、その速度論的光学分割（KR）の検討を実施した。温度や濃度等の反応条件および基質構造を精査することで理想的に進行するラセミ体の2-ヒドロキシカルボキサミドのKR法を確立することができた。
（２）2位にインドール環を含んだ光学活性アミノ酸型化合物の不斉合成：インドールアルカロイドは天然に数多く存在し、その生理活性が多岐にわたるため医薬品開発において注目を集めている。本項目では、ラセミα-アミノ酸類のDKR法を活用し、2位にインドール環を含んだ光学活性アミノ酸類のDKRを実施した。また、インドール環上の置換基の位置や種類が本反応の反応性や選択性に与える影響について調査も行った。実際の検討結果から本手法は基質一般性が極めて高いことが判明し、置換基の種類や位置にほとんど依存することなく良好な収率で光学活性インドールアルカロイド合成中間体を与えることが分かった。これらの研究を通じて効率的な光学活性アミノ酸関連化合物のDKR法を確立することができた。
（３）抗腫瘍活性化合物ドラグマシジンDの形式不斉全合成：原料としてオルト位に臭素、パラ位にメトキシ基を有するラセミ2-アリールプロピオン酸のDKRを利用することで、光学純度の高いドラグマシジンDの合成中間体の製造を試みた。DKRを実施する基質構造の選定、ならびに温度や濃度等の反応条件を精査することで理想的に進行するラセミ体の2-アリールプロピオン酸のDKR法を確立することができた。本手法により光学活性なドラグマシジンD合成中間体の簡便な供給法を見出すことに成功し、抗腫瘍活性化合物ドラグマシジンDの形式不斉全合成を達成することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究によって、2位に水酸基を有するラセミアルコールの速度論的光学分割（KR）ならびに2位に種々の官能基を有するカルボン酸類の動的速度論光学分割（DKR）を試み、（１）ラセミ2-ヒドロキシカルボキサミド、およびラセミ2-ヒドロキシワインレブアミドのKR法による光学活性な2-オキシ置換プロピオン酸等価体の簡便な供給法、（２）2位にインドール環を含んだラセミプロピオン酸類を原料として用いたDKR法による光学活性な2-アミノ置換プロピオン酸類の簡便な供給法、（３）ラセミ体の2-アリールプロピオン酸のDKR法を用いた光学活性なドラグマシジンD合成中間体の簡便な供給法、をそれぞれ見出すことができた。これらの検討では我々の研究室で開発した触媒ならびに反応試剤を適切に組み合わせることで目的の最適化を図り、本手段の有効性ならびに汎用性を幅広い基質で検証した。また、（１）で得られた2-オキシカルボニル化合物等価体は、光学純度を保ったままアルデヒドや非対称ケトンに変換できることも明らかとし、これらの具体的な検討結果と併せ、本手法の有用性を明確に示すことができた。以上のように、当初計画したロードマップに沿って着実に研究成果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度も引き続き速度論的光学分割（KR）ならびに動的速度論光学分割（DKR）を用いて2-ヒドロキシプロピオン酸誘導体や2-アミノ酸などの生物活性化合物を生産する手段の開発に取り組む。具体的には、候補として挙げた分子を実際に不斉エステル化に適用し反応溶媒、反応温度、反応時間等の効果を丹念に調べ、最も良好な結果を与える組み合わせを決定する。
項目（１）アリールジプロピオン酸類の動的速度論的光学分割法の開発研究：ラセミ2-アリールプロピオン酸のDKR法を活用し、オルト、メタ、あるいはパラ位に二つの置換基を有するアリールジプロピオン酸、ならびに三つの置換基を有するアリールトリプロピオン酸類のDKRを行う。本合成ではジアステレオマーおよびエナンチオマー混合物であるアリールジプロピオン酸およびアリールトリプロピオン酸類が得られると予想されるが、精密な立体配置の制御を行うことで多置換光学活性化合物の一段階合成が可能になるか否かを検証する。
（２）含窒素化合物の不斉合成：光学活性な2-ヒドロキシラクタム類は医薬品原料として有用であるため、これらのラセミ体へのKR法の適用を検討する。本合成で得られる中間体はブレフェルディンA等の医薬品の窒素置換体を与える有効な手段になり得ることから、得られた光学活性体の薬理活性を調査し、新薬のリード化合物の創出研究への展開も図る。
（３）ラセミ2-フェニルグリシンをα-アミノ酸の構成要素とするDKR法の開発：(S)-および(R)-2-フェニルグリシンは非天然型光学活性アミノ酸であるがいずれのエナンチオマーも不斉補助基の合成原料として利用されている。これら有用な特殊アミノ酸を我々のDKR法で入手する合成手段を確立するため、ラセミ2-フェニルグリシンのアミノ基保護基をスクリーニングし、最適な保護基を決定後に反応条件を改めて調査する。
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| Remarks |
YouTubeを用いた、一般視聴者向け研究紹介ビデオ。
（中国語版：使用有机合成遂行「脱水」！ ー高速脱水縮合剤MNBA的功能ー）
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