Development of high atom economy peptide chain elongation in a micro-flow reactor using unprotected amino acids

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17H03053
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Synthetic chemistry
• Research Institution: Nagoya University (2020); Tokyo Institute of Technology (2017-2019)
• Principal Investigator: Shinichiro Fuse 名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (00505844)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ペプチド / 無保護アミノ酸 / マイクロフロー / 機械学習

Outline of Final Research Achievements

Conventional peptide synthesis requires a deprotection step after each amidation step, which decreases synthetic efficiency. Therefore, peptide synthesis using unprotected amino acids is considered an ideal approach. We developed peptide chain elongation using unprotected amino acids via mixed carbonic anhydride. Micro-flow technology enabled rapid mixing of an organic layer containing a protected amino acid or dipeptide and an aqueous layer containing an unprotected amino acid or dipeptide to accelerate the desired amidation, and this approach successfully suppressed undesired racemization/epimerization. Various peptides were obtained in good to high yields.

Free Research Field

有機合成化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ペプチド医薬品はこれまで創薬の主役であった低分子医薬品、近年脚光を浴びている抗体医薬品の双方の長所を併せもつと期待されていることから重要性がましており、その低コストでクリーンな生産法の開発は重要な課題となっている。本研究で開発した手法は、スケールアップ合成に適するマイクロフロー合成法を駆使したものであり、ペプチドの低コストで廃棄物の少ない生産法開発につながる社会的意義の大きい成果である。また、研究の過程で、機械学習による反応成績予測を試みた際に、ペプチド合成において大きな課題の一つである副反応（ラセミ化・エピメリ化）について新たな機構の存在が示唆された。これは学術的にも重要な成果といえる。