2018 Fiscal Year Annual Research Report
Preparation of multi-responsive nanocarrier by near infrared
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17H03071
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
遊佐 真一 兵庫県立大学, 工学研究科, 准教授 (00301432)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩崎 泰彦 関西大学, 化学生命工学部, 教授 (90280990)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | フラーレン / 高分子ミセル / 感温性 / 近赤外 / 精密ラジカル重合 / 光熱変換 / 刺激応答性 / 薬物放出 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、生体組織透過性の高い近赤外光を用いて、光熱変換効率の高いフラーレン類により発熱を誘起することで、感温性ポリマーの親・疎水性をコントロールすることである。特に上限臨界溶液温度（UCST）を示すポリマーを用いる。UCSTを示すブロックと生体適合性で側鎖にホスホリルコリン基を持つポリマー（PMPC）のジブロック共重合体を合成する。
側鎖にウレイド基を含むメタクリレート型ポリマーのブロックと、温度応答を示さず親水性のPMPCブロックからなるジブロック共重合体は、水溶液の温度の変化に応じて、UCST以上でユニマー状態、UCST以下でウレイド基を側鎖結合したブロックがコアで、親水性のPMPCがシェルのコア-シェル型の高分子ミセルを形成することを既に確認している。しかし、このUCST以下で形成されたこのミセルは、ポリマーの濃度が低下して、臨界ミセル濃度以下になったときに温度に依存せずに解離してしまうことがわかった。この濃度低下による解離を防ぐために、コアの架橋が有効だと考えられる。そこで今後は、ウレイド基を含むコアを架橋することで、解離の抑制を試みる。このようなコア架橋感温性ミセルは新規なドラッグデリバリーシステムなどのキャリアとして利用できる可能性を期待できる。
今年度の研究で、UCST以下でウレイド基を側鎖結合したブロックがコアで、親水性のPMPCがシェルのコア-シェル型の高分子ミセルを形成し、ウレイド基を含むコアを架橋することで、解離を抑制することに成功した。このようなコア架橋感温性ミセルは新規なドラッグデリバリーシステムなどのキャリアとして利用できる可能性を期待できる。上記の研究結果に基づき、ウレイド基を側鎖結合したブロックとPMPCブロックからなるジブロック共重合体を用いて、C60の水への可溶化を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度は、親水性で生体適合性のポリ（2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）とポリ（2-アミノエチルメタクリレート）（PAEM）からなるジブロック共重合体を制御ラジカル重合法で作製した。PAEM側鎖の1級アミンのうち90 %をウレイド化することで下限臨界溶液温度（UCST）を示すジブロック共重合体（M20(U/A10)165）を合成した。20 °Cの水中でM20(U/A10)165のミセルを形成し、そのコアを1級アミンと結合する塩化テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウムで架橋してナノゲルを合成した。ナノゲルは26 °CにUCSTを示し、UCST以上でコアが親水的になり膨潤した状態で流体力学的半径（Rh）は35 nmだった。UCST以下でコアが疎水的になり収縮してRhは29 nmに減少した。したがってUCSTより低い温度で高分子ミセルを形成して、そのコアを架橋することで臨界会合濃度（CAC）以下の濃度でもミセル構造を維持することを確認できた。
次に架橋前と、ナノゲルによる疎水性蛍光プローブのN-フェニル-2-ナフチルアミン（PNA）の取り込みを蛍光スペクトルで調べた。PNAは疎水的環境で強い蛍光が観測されることが知られている。ポリマー存在下および非存在下のPNAの蛍光強度をそれぞれIおよびI0として各温度に対してI/I0をプロットした。このプロットの変曲点の温度を相転移温度（Tp）と定義すると、架橋前とナノゲルのTpはそれぞれ24と27 °Cだった。架橋前とナノゲルはともにTpより低温でPNAを疎水性コア内部に取り込み、Tpより高温でPNAを水相に放出できた。したがって、コア架橋高分子ミセルに、UCST以下の温度で疎水性ゲストを内包可能で、UCST以上に加温することでコアが親水的になりミセルが膨潤する。それと同時に内包していたゲスト分子を放出できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究でウレイド基がUCSTを示すことや、生体適合性のPMPCブロックとウレイド基を側鎖結合したブロックからなるジブロック共重合体を制御ラジカル重合法で合成可能なことを確かめた。さらに、これまでの研究でPMPCとフラーレン（C60）によるコンプレックス形成を形成して、高濃度でC60を水に可溶化できることを確認している。そこでPMPCとウレイド基を含むジブロック共重合体を用いて、C60の水への可溶化と、コンプレックス形成を同時に行う。このようにして形成されたコンプレックスは、PMPCとC60の会合体がコアを形成し、シェルに感温性のウレイド基を側鎖結合したポリマー鎖が覆った形状のコア-シェル型会合体になると考えられる。この会合体の水溶液は、UCSTより低温のとき、シェルが収縮した状態で粒径が小さくなり、疎水性ゲスト分子をシェル中に内包可能だと考えらえる。一方、UCSTより高い温度で、シェルが親水性に変化するため粒径が大きくなり、内包していたゲスト分子を放出しやすくなると予想される。温度に対する粒径の変化を動的光散乱（DLS）測定や、透過型電子顕微鏡（TEM）観察で確認する。また疎水性蛍光プローブなどを用いて、温度変化によるゲスト分子の内包と制御放出を確認する。これらの結果に基づいて、コンプレックスに近赤外光を照射する。C60は近赤外光を吸収して熱に変換するため、水溶液の温度を変化しなくても、粒径の変化とゲスト分子の放出を行えると期待される。
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