2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of porphyrin photosensitizers for photodynamic therapy
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17H03086
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| Research Institution | Shizuoka University |
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Principal Investigator |
平川 和貴 静岡大学, 工学部, 教授 (60324513)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 浩雄 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (10432212)
金山 尚裕 浜松医科大学, 医学部, 副学長 (70204550)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 光線力学的療法 / ポルフィリン / 活性制御 / 電子移動 / タンパク質損傷 / 一重項酸素 / 細胞毒性 / がん細胞選択性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞を選択的に攻撃できる光治療薬の創成を目的とした。従来の光線力学的療法は、投与されたポルフィリン光増感剤が可視光照射で活性酸素を生成してがん細胞内生体分子を酸化損傷することを原理としている。従って、低酸素状態のがんには効果が限られていた。前年度までの研究でポルフィリンの中心にリン原子を配位したP(V)ポルフィリンを光増感剤にすると、酸素がなくても電子移動でタンパク質を酸化損傷でき、HeLa細胞選択的な光毒性と担がんマウスへ治療効果を確認した。
さらなる選択性向上のため、pHによる活性制御を研究した。がん細胞内は、解糖系亢進のため、正常細胞内よりもわずかに酸性度が高いことを利用し、ｐHによる分子内電子移動制御を利用した。P(V)ポルフィリンの軸配位子にpH応答性の電子ドナーであるピリジン誘導体等を導入した。中性または弱塩基性水溶液中では、P(V)ポルフィリンの励起状態は、ピリジル基からの電子移動で失活することを確認した。プロトン化したピリジル基のpKaは7であり、pH 7よりも酸性側で励起状態の失活が抑制された。一重項酸素の生成量子収率とアミノ酸やNADHから電子を引き抜いて酸化する能力も酸性側で回復することを確認した。
さらに、電子ドナーの置換基を替えるとpKaは酸性側にシフトしたが、ほぼ完全なpHによるOFF→ON制御が達成できた。
酸化還元電位の測定から、当初の設計通り、酸素に依存しない電子移動によるタンパク質損傷を熱力学的に証明した。また、分子内の電子移動およびタンパク質の電子移動を介する酸化は、時間分解蛍光測定で確認した。
P(V)ポルフィリンは、比較的低分子量で合成も容易な化合物であり、暗所での安全性も高い。今回の研究では、置換基の変換や電子ドナーの導入で低酸素状態のがん細胞に対し、選択的かつ効果的に酸化ダメージを与える光増感剤の設計指針を示すことができた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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