2019 Fiscal Year Annual Research Report
Simultaneous analysis of Aß oligomers, Aß fibrils and phosphrylated tau protein using fluroine-MRI
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17H03560
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
遠山 育夫 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (20207533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤津 裕康 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (00399734)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脳神経 / アルツハイマー病 / 核磁気共鳴画像 / ベータアミロイド / タウプロテイン / アミロイドオリゴマー / 診断 / 治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病の病態は、ベータアミロイドペプチ（Aβ）オリゴマー形成、老人斑の形成、神経原線維変化の形成と進んでいくと考えられている。しかしながら、それぞれの異常蛋白相互の関連については良く解っていない。これらの異常蛋白相互の関連を明らかにするためには、複数の異常蛋白をin vivoで同時に画像化する技術が不可欠である。我々はこれまで、超高磁場MR画像装置を用い、フッ素MR画像法による画像化技術の開発に取り組み、最近、試薬の出す19F-NMR信号のケミカルシフトの違いを利用して、複数の脳内異常蛋白を同時画像化（多重フッ素MR画像法）することに成功した。本研究では、Aβオリゴマー、老人斑、神経原線維変化、の３つの標的に的を絞り、多重フッ素MR画像法を用いて同時解析を行う。アルツハイマー病の遺伝子改変モデルマウスに対して、経時的に多重フッ素MR画像を試み、Aβオリゴマーや老人斑、神経原線維変化がどのように脳内で形成されて伝搬していくか、in vivoで解析する.
アルツハイマー病は、本来、この３つの主要病変が相互作用しながら進展しており、ひとつの病変（たとえばアミロイド病理）を標的にした薬であっても、３病変に対して影響を及ぼしていることは、十分に考えられる。したがって、動物を生かしたまま複数の病変を解析できる技術は、治療薬開発にとっても極めて重要と考える。そこで、多重フッ素ＭＲ画像法を治療薬開発研究に応用する。とともに、治療薬の効果を検証することも研究計画に加える。
2019年度は、Aβオリゴマーに特異的に結合する化合物の新規合成に成功し、特許を出願した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29年度にShiga-X35をタウトランスジェニックマウスの尾静脈から投与し、7テスラＭＲＩ装置で測定した結果、ＭＲによるタウイメージングに世界で初めて成功した。試薬の特許を出願（特願2017-046350）した。平成30年度は、これらのデータをさら集め、国際学術誌Journal of Neuroscience Research誌に投稿した結果、2018年12月に掲載された。さらに、βアミロイド凝集体に反応するShiga-Y5がタウ病変にも反応し、治療薬としての効果を示すかタウトランスジェニックマウスとAPPトランスジェニックマウスを用いて検証した。その結果、Shiga-Y5はアミロイド病変に対しては治療効果を示すが、タウ病変については効果を示さず、アミロイド病変に特異性の高い試薬であることが解った。2019年度は、アルツハイマー病の神経病理学的変化の中で、最も早期に出現し、神経毒性も強いAβオリゴマーに焦点を当てて、研究を実施した。その結果、Aβオリゴマーに特異的に結合する化合物（Shiga-Y51と命名）の新規合成に成功し、特許を出願した。また、Aβオリゴマーの神経毒性の原因となる酸化ストレスを軽減するTocotrienolをアルツハイマー病の遺伝子改変モデルマウスに投与すると認知機能を改善し、神経病理学的にも治療効果が見られることを明らかにするとともに、脳内タンパク質の発現変化を網羅的に調べて国際学術誌Journal of Alzheimer’s Disease誌に発表した。また、アルツハイマー病脳で起こる免疫炎症反応の一端を明らかにし、Acta Neuropathologica Communicationsに発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに老人斑を特異的に検出する試薬（SHIga-Y5, Shiga-X22）、神経原線維変化を特異的に検出する試薬（SIga-X35)を得ることに成功した。2019年度は、アミロイドオリゴマー特異的な試薬を得ることを最大の目標にし、Shiga-Y51を特許出願することができた。2020年度は、Shiga-Y51を用いたアミロイドオリゴマーの画像化を試みるとともに、論文発表することを目指す。また、最終年度なので、これまでの成果をまとめる予定である。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Modulation of Proteome Profile in AβPP/PS1 Mice Hippocampus, Medial Prefrontal Cortex, and Striatum by Palm Oil Derived Tocotrienol-Rich Fraction.2019
Author(s)
Hamezah HS, Durani LW, Yanagisawa D, Ibrahim NF, Aizat WM, Makpol S, Wan Ngah WZ, Damanhuri HA, Tooyama I
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Journal Title
Alzheimers Dis.
Volume: 72
Pages: 229-246
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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