CAPS依存性の分泌小胞開口放出機構とその欠損による神経と行動の障害に関する研究

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H03563
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 古市 貞一 東京理科大学, 理工学部応用生物科学科, 教授 (50219094)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 有芯小胞 / CAPS2 / 開口放出 / オキシトシン / 社会行動 / POMC / 食欲制御 / ペプチド分泌

Outline of Annual Research Achievements

（１）CAPS2依存性POMC分泌経路と摂食制御との関連：　CAPS2 KOマウスは体型が小さく軽体重であることから，摂食やエネルギー代謝のホメオスタシス制御に問題が予想される。そこで中枢系の食欲調節に関連する視床下部弓状核における分泌制御経路に着目した。弓状核には食欲を亢進するAgRPニューロンと，抑制するPOMCニューロンが存在する。今回，食欲抑制作用を持つα-MSHを分泌するPOMCニューロンについて解析した。CAPS2は弓状核のPOMCニューロンに発現し，投射先の一つである室傍核でもタンパク質が局在する。末梢性α-MSHを血中に分泌する脳下垂体中葉においてもCAPS2がPOMCニューロンで高発現していた。一方，KOマウスではPOMC免疫シグナル強度が野生型よりも高いことから，分泌障害が示唆された。さらに，α-MSH受容体MC4Rの活性剤メラノタンⅡを投与すると，野生型では体重あたりの摂食量が減少するが，KOマウスでは大きな変化が見られなかった。これらの結果から，CAPS2はPOMCニューロンにおける食欲関連ペプチドの分泌制御をすると示唆される。
（２）CAPS2依存性オキシトシン(OXT)分泌経路と社会行動との関連：　CAPS2 KOマウスにおける社会行動の欠損，ヒト自閉スペクトラム症ASDの患者ゲノムにおけるde novoコピー数変異や一塩基変異などから，CAPS2/CADPS2がASDのリスク因子候補と報告されている。ではCAPS2が分泌制御する因子は何か。今回，社会性ペプチドとして注目されているOXTに着目した。KOマウスでは血中OXT量が低下し，逆に脳下垂体後葉での免疫陽性シグナルが高いことから，分泌障害が示唆された。OXTニューロン特異的CAPS2 cKOマウスを開発し，OXTの経鼻投与によってcKOマウスの社会行動の欠損が改善されることを明らかにした。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Aspects of excitatory/inhibitory synapses in multiple brain regions are correlated with levels of brain-derived neurotrophic factor/neurotrophin-3 (2019)
  • Author(s): Shinoda Y., Sadakata T., Yagishita K., Kinameri E., Katoh-Semba R., Sano Y., Furuichi T.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 509 Pages: 429-434
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LAMP5 in presynaptic inhibitory terminals in the hindbrain and spinal cord: a role in startle response and auditory processing, (2019)
  • Author(s): Koebis M., Urata S., Shinoda Y., Okabe S., Yamasoba T., Nakao K., Aiba A., Furuichi T.
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 12 Pages: 20
  • DOI: doi.org/10.1186/s13041-019-0437-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rubber tail illusion is weakened in Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (Caps2)-knockout mice. (2019)
  • Author(s): Wada M., Ide M., Atsumi T., Sano Y., Shinoda Y., Furuichi T., Kansaku K.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 7552
  • DOI: doi.org/10.1038/s41598-019-43996-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deletion of class II ADP-ribosylation factors in mice causes tremor by the Nav1.6 loss in cerebellar Purkinje cell axon initial segments. (2019)
  • Author(s): Hosoi N., Shibasaki K., Hosono M., Konno A., Shinoda Y., Kiyonari H., Inoue K., Muramatsu S.-i., Ishizaki Y., Hirai H., Furuichi T., Sadakata T.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 39 Pages: 6339-6353
  • DOI: doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2002-18.2019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative gene expression analysis of the engulfment and cell motility (ELMO) protein family in the mouse brain, (2019)
  • Author(s): Sato Y, Akira Sato A, Mizuno S, Hirota J, Fujima S, Ishii C, Sano Y, Furuichi T.
  • Journal Title: Gene Expression Patterns Volume: 34 Pages: 119070
  • DOI: doi.org/10.1016/j.gep.2019.119070
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Comprehensive profiling and localization of gene expression in the cerebral cortex and striatum of BTBR mice, a mouse model of autism spectrum disorder by comparing with those of C57BL6/J, a highly social mouse strain. (2019)
  • Author(s): S. MIZUNO, J. HIROTA, H. IWASAKI, S. OKABE, Y. SANO, T. FURUICHI
  • Organizer: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Excitation of medial prefrontal cortex during conditioning enhances fear memory formation (2019)
  • Author(s): N. SHIBANO, M. YAMAZAKI, M. KURODA, K. ABE, T. ARIMA, Y. KOBAYASHI, S. ITOHARA, T. FURUICHI, Y. SANO.
  • Organizer: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of coordinated activation between insular cortex and basolateral amygdala during taste-aversion association learning to recruit a memory trace (2019)
  • Author(s): K. ABE, M. KURODA, Y. NARUMI, Y. KOBAYASHI, S. ITOHARA, T. FURUICHI, Y. SANO
  • Organizer: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A possible involvement of Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) in regulating release of the hypothalamic neuropeptide oxytocin that has pivotal role in social behavior (2019)
  • Author(s): S. FUJIMA, R. YAMAGA, H. MINAMI, R. MANIWA, N. AMEMIYA, M. ABE, K. SAKIMURA, Y. SHINODA, Y. SANO, T. FURUICHI
  • Organizer: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アミロイドβの蓄積による軽度認知機能低下と炎症性免疫反応の亢進 (2019)
  • Author(s): 加藤優奈，水野翔太，石井千晶，山中琴未，栄田浩伸，村上祐香，斉藤貴志，西道隆臣，古市貞一，佐野良威
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クラスⅡARFタンパク質は，小脳プルキンエ細胞の軸索起始部へのNaV1.6チャネルの輸送に関与する (2019)
  • Author(s): 定方哲史，延武，柴崎貢志，今野歩，平井宏和，石崎泰樹，古市貞一
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 分泌関連タンパク質CAPS2の欠損は自然発症慢性膵炎を引き起こす (2019)
  • Author(s): 佐藤陽太郎，露崎美穂，志村拓哉，小林りか，定方哲史，佐野良威，古市貞一
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 自閉症モデルマウスBTBR系統で特異的に発現変動する遺伝子の脳内局在および機能解析 (2019)
  • Author(s): 弘田淳奈，水野翔太，岩崎広英，岡部繁男，佐野良威，古市貞一
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] The role of coordinated activation between insular cortex and basolateral amygdala during taste-aversion association learning to recruit a memory trace. (2019)
  • Author(s): K. Abe, M. Kuroda, Y. Narumi, Y. Kobayashi, S. Itohara, T. Furuichi, Y. Sano.
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [Presentation] Deletion of class II ARFs in mice causes tremor by inhibiting Na1.6 trafficking to cerebellar Purkinje cell axon initial segments. (2019)
  • Author(s): T. Sadakata, N. Hosoi, K. Shibasaki, S. Konno, H. Hirai, Y. Ishizaki, T. Furuichi.
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [Presentation] Decreased social interaction and motivated approach behavior in the X11L-deficient mice. (2019)
  • Author(s): K. Yamanaka, S. Mizuno, T. Furuichi, Y. Sano.
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [Presentation] Significant role of CAPS1, a regulator of synaptic exocytosis, in trisynaptic circuit and hippocampal learning. (2019)
  • Author(s): T. Arima, C. Ishii, Y. Ishii, N. Shibano, M. Yamazaki, Y. Kato, A. Yamato, Y. Shinoda, T. Sadakata, Y. Sano, T. Furuichi.
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [Presentation] Mice lacking Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) sho a decrease in oxytocin release and impaired social behavior. (2019)
  • Author(s): S. Fujima, R. Yamaga, H. Minami, R. Maniwa, Y. Shinoda, M. Abe, K. Sakimura, Y. Sano, T. Furuichi.
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [Presentation] Comprehensive gene expression profiling between BTBR mice, a mouse model of autism spectrum disorder, and C57BL6/J mice showing high levels of sociality. (2019)
  • Author(s): S. Mizuno, J. Hirota, H. Iwasaki, S. Okabe, Y. Sano, T. Furuichi.
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会