2019 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト多発性骨髄腫モデルマウスにおけるがんニッチ間相互作用の解析
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17H03572
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
八幡 崇 東海大学, 医学部, 准教授 (10398753)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / 多発性骨髄腫 / インタラクトーム / ヒト環境マウス / ニッチ間相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫は、病態が非常に複雑な不治の病であり、ニッチにおける骨髄腫細胞の動態が治療抵抗性や再発の根本原因である。本研究は、申請者らが既に確立したヒト多発性骨髄腫モデルマウスを利用して、ヒト由来骨髄腫細胞と宿主であるマウス環境との「がんーニッチ相互作用（インタラクトーム）」全体を定量的に同定し、多発性骨髄腫の病態におけるその相互作用の役割を実験的に明らかにすることによって、治療標的を特定することを目的とする。
ヒト疾患モデルマウス（NOGJマウス）を作成して、このマウスにヒト骨髄腫細胞を移植する異種移植モデルにより骨髄環境、つまりニッチにおけるNotchシグナルの重要性を見出した経験から、トランスクリプトームシーケンスを用いて、より網羅的にin vivoにおけるがんーニッチ間相互作用を定量的に同定し、ニッチを標的とするがん治療の開発を目指した本研究計画を立案した。
2種類の代表的な骨髄腫細胞株を移植したヒト骨髄腫モデルのインタラクトーム解析で得られた1200以上の相互作用から、相互作用の強さや特異性を基準として、Notch-Jagged1以外に、特に代表的な多発性骨髄腫治療薬であるボルテゾミブ 投与により発現の変動する、すなわち抗癌剤耐性に関与すると思われる10程度の相互作用を同定した。また、患者骨髄腫細胞を移植したヒト骨髄腫マウスモデルからの骨髄サンプルも採取済みであり、今後インタラクトーム解析を行い、骨髄腫細胞株を用いたインタラクトーム解析結果と対比させることで検証する。がんニッチによる薬剤耐性に関わる相互作用の中で、生体内で多彩な生理活性作用を示すセマフォリンとその関連因子、そして細胞間接着に関わるクローディン間相互作用という候補を見出しており、今後その生物学的意義を検証する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、ヒト骨髄腫細胞を用いた異種移植モデルのインタラクトーム解析により、がんニッチにおける相互作用全体の包括的解析を行うことで、特に抗癌剤耐性に関与すると考えられる相互作用の候補としてセマフォリンとその関連因子、そしてクローディン間相互作用を見出している。セマフォリンの生物学的意義については現在骨髄腫細胞株を用いてin vitroで解析を行なっている。また、患者骨髄腫細胞を移植したヒト骨髄腫マウスモデルからの骨髄サンプルも採取済みであり、このサンプルのインタラクトーム解析も待たれる。既に骨髄腫細胞株を移植したヒト骨髄腫モデルの解析で得られた1200以上の相互作用と対比させることで新たな創薬標的となりうる因子の抽出を試みる予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、ヒト骨髄腫マウスモデルを用いたインタラクトーム解析により創薬標的となりうるセマフォリンやクローディンのような分子シグナルを同定してきた。今後は、抽出されたこれらの因子の生物学的意義についてin vitro、in vivoで検証する。併せて患者骨髄腫細胞を用いたモデルマウスから得られたサンプルをインタラクトーム解析することにより、骨髄腫細胞株からの結果と対比させることで、より臨床に即したデータの収集を試みる。最終的には、患者特異的モデルおよび細胞株移植モデルを用いて、がんーニッチ間相互作用を標的としうる治療薬の同定を試みる。標的因子の分子学的構造からの新規分子標的治療薬の創薬と併せて、既存の抗癌剤からもドラッグ・リポジショニングとして有望な候補を探索することとする。
1) 骨髄腫細胞株、または患者骨髄腫細胞のインタラクトーム解析の結果抽出された有望な相互作用の生物学的意義についてin vitro、in vivoで詳細に解析することで、がんーニッチ間の薬剤耐性メカニズムの詳細に迫る。
2) ニッチを介した薬剤耐性メカニズムを、既存の阻害剤を用いて遮断した場合の抗腫瘍効果をin vitro、in vivoにて解析する。
3) 上記結果を基に新規分子標的治療薬の開発を目指す。
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