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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Development of a new mouse model to induce Alzheimer's pathology

Research Project

Project/Area Number 17H03574
Research InstitutionNational Center for Geriatrics and Gerontology

Principal Investigator

木村 展之  国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (80392330)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小木曽 昇  国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 実験動物管理室, 室長 (40638350)
下田 修義  国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 再生再建医学研究部, 室長 (90416173)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsモデルマウス開発 / 実験動物学 / 発生工学 / 老化 / 神経変性疾患
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、脳の老年性変化を人為的に促進することでアルツハイマー病変の形成を加速化させ、より早期かつ効率的にアルツハイマー病の研究を進めることが可能となる新たな遺伝子改変マウスの開発を目的とするものである。
昨年度の研究成果により、軸索輸送モーター蛋白質Dyneinを特異的に認識するガイドRNA(Dynein-sgRNA)を発現する遺伝子改変マウスの開発に成功した。そこで今年度は、CRISPER/Cas9システムによってガイドRNA選択的ノックアウトが可能になるCas9マウスと、Cre/loxPシステム下でCas9を発現するLSL-Cas9マウス、タモキシフェン誘導時かつ神経細胞特異的にCreを発現するマウス(SynI-CreERT2)をそれぞれ導入してDynein-sgRNAマウス等と交配させ、系統化を行った。
まず、Cas9マウスとの交配によって胎生期から全身性でDyneinのノックダウンが生じた場合は産仔が得られなかったため(Dyneinは細胞分裂に必要なため、期待通りの結果)、Dynein-sgRNAがin vivoで正常に作動することが確認された。そこで、Dynein-sgRNAマウスとLSL-Cas9マウスを交配させ、得られた産仔をさらにSynI-CreERT2マウスと交配させることで、計画通りに最終段階の遺伝子改変マウスの産仔が得られた。今後は、同マウスが成熟齢に達した後、タモキシフェンを投与して神経細胞特異的にDyneinのノックダウンを誘導して、脳の老年性変化が再現されることを検証する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り、タモキシフェン誘導時かつ神経細胞特異的にDynein-sgRNAを発現する遺伝子改変マウスの産仔獲得に至った。今後は、実際にタモキシフェン誘導を行って脳の老年性変化が再現されるか否かを検証する予定である。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、得られた遺伝子改変マウスにタモキシフェンを投与して実際に脳内でDyneinがノックアウトされていることを確認し、脳の老年性変化(例:エンドソームの肥大化病変や神経突起の肥大化、神経活動の低下など)が再現されるか否かを検証する予定である。

  • Research Products

    (7 results)

All 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Elevated Membrane Cholesterol Disrupts Lysosomal Degradation to Induce β-Amyloid Accumulation2019

    • Author(s)
      Takeuchi Shingo、Ueda Naoya、Suzuki Keiko、Shimozawa Nobuhiro、Yasutomi Yasuhiro、Kimura Nobuyuki
    • Journal Title

      The American Journal of Pathology

      Volume: 189 Pages: 391~404

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2018.10.011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] アルツハイマー病理の促進機序.2019

    • Author(s)
      木村展之
    • Journal Title

      月刊糖尿病

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

  • [Presentation] Elevated membrane cholesterol aggravates endocytic disturbance, resulting in enhanced Aβ accumulation: a potential mechanism underlying exacerbation of Aβ pathology by type 2 diabetes mellitus.2018

    • Author(s)
      Kimura N, Takeuchi S, Ueda N, Suzuki K, SHimozawa N, Yasutomi Y.
    • Organizer
      Society for Neuroscience 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 2型糖尿病による Aβ病理増悪化機構:膜コレステロール増加とエンドサイトーシス障害.2018

    • Author(s)
      木村展之, 竹内真吾, 上田直也, 鈴木恵子, 下澤律浩, 保富康弘.
    • Organizer
      第37回日本認知症学会
  • [Presentation] Type 2 diabetes mellitus aggravates endocytic disturbance via elevated membrane cholesterol: mechanism underlying augmentation of age-dependent Aβ pathology.2018

    • Author(s)
      Kimura N, Takeuchi S, Ueda N, Suzuki K, Shimozawa N, Yasutomi Y.
    • Organizer
      第61回日本神経化学会
  • [Presentation] Age-Related Tau Pathology in Cynomolgus Monkey brain.2018

    • Author(s)
      Kimura N, Endo K, Kondo H, Adachi E, Shimozawa N, Yasutomi Y, Uchihara T.
    • Organizer
      第41回日本基礎老化学会
  • [Book] Diabetes Mellitus: A risk factor for Alzheimer disease ?2019

    • Author(s)
      Kimura Nobuyuki
    • Total Pages
      印刷中
    • Publisher
      Springer

URL: 

Published: 2019-12-27  

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