2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a new mouse model to induce Alzheimer's pathology
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17H03574
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
木村 展之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (80392330)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小木曽 昇 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 実験動物管理室, 室長 (40638350)
下田 修義 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 再生再建医学研究部, 室長 (90416173)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | モデルマウス開発 / 実験動物学 / 発生工学 / 老化 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、脳の老化を加速化することでアルツハイマー病変の形成を促進し、より効率的にアルツハイマー病の研究を進めることを可能とするための新たなモデルマウス開発を目的としている。
昨年度までの研究成果により、タモキシフェン誘導下において軸索輸送モーター蛋白質Dyneinに対するgRNAを脳神経系細胞特異的に発現するマウス（SynI-CreERT2/Dynein-gRNA/LSL-Cas9）の確立に成功した。そこで、生後4週齢、および3カ月齢期の同マウスにタモキシフェンを連続5日間投与し、1カ月間飼育した後に安楽殺解剖を行って脳組織の検索を行ったところ、残念ながらDyneinのノックダウンは確認されずなかった。上記マウスはCre/loxPシステムが作動した細胞でGFPが発現するよう遺伝子設計されているため、脳神経系におけるGFPの発現レベルを検索したところ、残念ながらほとんど陽性が確認できなかった。これらの結果から、今回作成したマウスは生後4週齢を過ぎると、十分にタモキシフェンによる遺伝子発現誘導が生じない可能性が示唆された。
一方、Dyneinの輸送に関与する因子のうち、培養細胞を用いたスクリーニングによってβアミロイド蛋白質（Aβ）の細胞内蓄積を促進する新規因子を同定することに成功したため、同因子をターゲットとした全身性ノックアウトマウスを作出したところ、胎生死が起こらずにノックアウトマウスを作成することに成功した。今後は、同マウスの解析を進めつつ、既存のアルツハイマー病モデルマウスと交配させてアルツハイマー病変の形成が加速化されるか否かを検証する予定である。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Decrease in p3-Alcβ37 and p3-Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ-secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease.2019
Author(s)
Hata S, Omori C, Kimura A, Saito H, Kimura N, Gupta V, Pedrini S, Hone E, Chatterjee P, Taddei K, Kasuga K, Ikeuchi T, Waragai M, Nishimura M, Hu A, Nakaya T, Meijer L, Maeda M, Yamamoto T, Masters CL, Rowe CC, Ames D, Yamamoto K, Martins RN, Gandy S, Suzuki T.
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Journal Title
Alzheimer's & Dementia
Volume: 5
Pages: 740-750
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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