2019 Fiscal Year Annual Research Report
Wntシグナルの新規標的制御異常による大腸腫瘍の発生機序の解明
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17H03575
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 貴世志 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50466843)
池上 恒雄 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん / シグナル伝達 / Wnt |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和元年度は、古典的Wntシグナル(β-catenin/TCF)の活性化により発現が負に制御される転写因子interferon regulatory factors 1 (IRF1)について、その発現抑制機序の解明を試みた。β-cateninをsiRNAでノックダウンした際に、RNAの有意な増加はないにもかかわらずIRF1タンパク質が増加すること、プロテオソーム阻害剤であるMG132 によってもIRF1が増加すること、さらにβ-cateninのノックダウンによりIRF1のユビキチン化が減少することから、Wntの活性化によりIRF1タンパク質のユビキチン化が促進し、タンパク質が不安定化されて減少することが明らかとなった。またIRF1タンパク質のユビキチン化に関係するE3リガーゼや脱ユビキチン化酵素に着目してsiRNAスクリーニングを行ったところ、脱ユビキチン化酵素USP1が関与する可能性が示された。そこでUSP1をノックダウン、あるいはUSP1の特異的阻害剤で機能抑制したところ、Wntの活性化によるIRF1の増加が抑制された。そこでWntシグナルがどのようにUSP1の機能に影響を及ぼすか検討したところ、Wnt活性化がUSP1に結合するタンパク質UAF1の発現を抑制することを見出した。これらの結果からWnt活性化がUAF1を抑制し、UAF1に結合するUSP1の機能抑制を通じてIRF1タンパク質分解を促進することが示唆された。本発見は、古典的Wntシグナルがβ-catenin/TCF転写複合体の活性誘導を通じて下流遺伝子の発現を増加させるとともに、脱ユビキチン化酵素を通じてタンパク質を不安定化し調節することを示した初めてのものである。本結果は、論文(Ohsugi T, et al. Oncogene, 38(32):6051-6064, 2019.)として報告された。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient2019
Author(s)
Yamaguch K, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Komura M, Hatakeyama S, Noguchi R, Takane K, Ikenoue T, Gohda Y, Yano H, Miyano S, Furukawa Y
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 64(8)
Pages: 729-740
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The Japanese society for cancer of the colon and rectum (JSCCR). Importance of gastric cancer for the diagnosis and surveillance of Japanese Lynch syndrome patients2019
Author(s)
Ikenoue T, Arai M, Ishioka C, Iwama T, Kaneko S, Matsubara N, Moriya Y, Nomizu T, Sugano K, Tamura K, Tomita N, Yoshida T, Sugihara K, Naruse H, Yamaguchi K, Nojima M, Nakamura Y, Furukawa Y
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 64
Pages: 1187-1194
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Deep sequencing across germline GWAS signals relating to breast cancer events in women receiving aromatase inhibitors for adjuvant therapy of early breast cancer.2019
Author(s)
Ingle JN, Kalari KR, Momozawa Y, Kubo M, Furukawa Y, Shepherd LE, Ellis MJ, Goss PE, Barman P, Carlson EE, Sinnwell JP, Tang X, Goetz MP, Chen BE, Cairns J, Weinshilboum RM, Wang L
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Journal Title
Pharmacogenetics and Genomics
Volume: 29(8)
Pages: 183-191
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Whole-exome sequencing of high-grade fetal lung adenocarcinomas2019
Author(s)
Masaki Suzuki, Rika Kasajima, Tomoyuki Yokose, Rui Yamaguchi, Seiya Imoto, Yoichi Furukawa, Satoru Miyano3 Emi Yoshioka, Kota Washimi, Yoichiro Okubo, Kae Kawachi, Yohei Miyagi
Organizer
The 16th Korean-Japanese Conjoint Slide Conference of International Academy of Pathology
Int'l Joint Research
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