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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Role of Stemness Factor Lgr4 for Therapeutic Resistance in CML Stem Cells

Research Project

Project/Area Number 17H03578
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

仲 一仁  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (70372688)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 坂本 直也  広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (20571798)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsがん幹細胞 / CML / Lgr4 / Wnt/beta-catenin / 代謝
Outline of Annual Research Achievements

がん幹細胞は非常に多くのがん細胞を産生する能力と抗がん剤抵抗性を併せ持つ細胞であり,抗がん剤治療を免れたがん幹細胞は再発を引き起こす原因となる.本研究では慢性骨髄性白血病(CML)のマウスモデルを用いて, 生体内でのCMLのがん幹細胞(CML幹細胞)の維持における幹細胞制御因子Lgr4の役割を解明するとこを目的とした研究を行った.
H31(R1)年度,Lgr4遺伝子の発現レベルが10%に低下しているLgr4遺伝子トラップ(gt)マウスを用いて,生体内でのCML幹細胞の機能解析を行なった.まず,Lgr4 gtマウス由来の造血幹細胞にレトロウイルスベクターを用いてBCR-ABL1-ires-EGFP遺伝子を導入し,レシピエントマウスに移植を行なってCMLマウスモデルを構築した.野生型マウス由来のCML幹細胞を移植したマウスでは移植から60日以内に全てのマウスがCMLを発症して死亡した.それに対して,Lgr4 gtマウス由来のCML幹細胞を移植したマウスでは60%のマウスでCMLを発症せず生存することが明らかとなった.また,CML発症マウスの骨髄中のEGFP+cKit+Sca1+分化マーカー陰性CML幹細胞の評価を行なった.その結果,Lgr4 gtマウス由来CML幹細胞は,野生型マウス由来のCML幹細胞と比較して,頻度,並びに細胞数が減少していることが明らかとなった.さらに,末梢血中の白血病細胞の解析を行なった結果,Lgr4 gtマウス由来のCMLマウスでは,EGFP陽性CML細胞の頻度が低下していることが明らかとなった.
以上の結果から,Lgr4 gtマウス由来のCML幹細胞は自己複製能が低下しており,Lgr4はCML幹細胞の維持に重要な役割を担うことが判明した.すなわち,Lgr4を介するシグナル伝達経路は抗がん剤抵抗性を克服する治療法開発のターゲットとなることが示唆された.

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] ソウル国立大学校(韓国)

    • Country Name
      KOREA (REP. OF KOREA)
    • Counterpart Institution
      ソウル国立大学校
  • [Journal Article] Targeting of plasminogen activator inhibitor-1 activity promotes elimination of chronic myeloid leukemia stem cells2020

    • Author(s)
      Yahata Takashi、Ibrahim Abd Aziz、Hirano Ken-ichi、Muguruma Yukari、Naka Kazuhito、Hozumi Katsuto、Vaughan Douglas E.、Miyata Toshio、Ando Kiyoshi
    • Journal Title

      Haematologica

      Volume: 105 Pages: 2019.230227

    • DOI

      10.3324/haematol.2019.230227

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CML幹細胞の維持におけるSirt1の役割2020

    • Author(s)
      2.仲 一仁
    • Journal Title

      血液内科

      Volume: 80 Pages: 455, 460

  • [Presentation] Nutrient Supply Specific to CML Stem Cells2019

    • Author(s)
      Kazuhito Naka
    • Organizer
      29th Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 5FU耐性癌治療用医薬組成物2019

    • Inventor(s)
      安井 弥,坂本直也,鵜飼翔一,本間りりの,仲 一仁
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人広島大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2019-167410
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 新規アミノピラゾール誘導体2019

    • Inventor(s)
      澤 匡明, 森山 英樹, 大本 弘志, 仲 一仁
    • Industrial Property Rights Holder
      カルナバイオサイエンス株式会社, 国立大学法人広島大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2019/050811
    • Overseas

URL: 

Published: 2021-01-27  

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