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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Long non-coding RNA as an epigenetic modulator in cancer cells

Research Project

Project/Area Number 17H03582
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

近藤 豊  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00419897)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords非翻訳RNA / エピジェネティクス / がん
Outline of Annual Research Achievements

がん細胞が環境に応じて変化する際には、細胞を制御する機構としてエピジェネティクスが関与するが、どのようにエピゲノムが調節されるのかについては必ずしも理解が進んでいない。近年エピゲノム調節分子として長鎖非翻訳RNA(lncRNA)が注目されている。我々はこれまで細胞外シグナルで誘導されるlncRNA(TUG1)と、TUG1によるエピゲノム制御について明らかにしてきた。その詳細をさらに明らかにするため、今年度は【Aim 1】のTUG1と相互作用するタンパク質によるエピゲノム調節を中心に解析を行った。特にTUG1の合成・分解、TUG1の細胞内局在、TUG1結合タンパク質との相互作用への影響、細胞に与える影響等について解析した。
質量分析からTUG1はin vitroで8種類のタンパク質と結合すること見出している。本年度はこれらのタンパク質のうち新規タンパク質(RBP1、仮名称)に着目して解析を行った。RBP1とTUG1のどの領域が相互作用するか検討するために、Flag でタグ付けしたTUG1の領域ごとの欠失変異体を作成して、免疫沈降実験からTUG1と各タンパク質の結合部位を決定した。RBP1の阻害はTUG1の発現低下をきたした。興味深いことにTUG1の阻害はRBP1の細胞内局在を変動させた。またTUG1‐RBP1はエピゲノムネットワーク調節機序に加えて、さらに一部の腫瘍細胞において細胞周期の重要な調節因子として働いていることを見出した。これらの結果をvivoで検証するためのコンベンショナルTUG1ノックアウトマウスの作製を行ってきたがほぼ終了し、またTUG1-Ex2のコンディショナルノックアウトマウスについては作製進行中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度は研究予定計画のうち【Aim 1】TUG1と相互作用するタンパク質によるエピゲノム調節を中心に行い、TUG1と相互作用することが予測されたタンパク質のうち、特にRBP1について詳細に検討した。研究を進めていく過程で、RBP1はTUG1との相互作用が報告のない新規のタンパク質で、その阻害ががん細胞の形質に少なからず影響を与えることから特に焦点を絞った。TUG1とRBP1の相互作用は詳細に解析が進んでいる。またRBP1のTUG1に対する細胞内動態への影響も解析を開始しており、研究成果はほぼ予定どおり得られていると考える。一方で【Aim 2】RNAメチル化修飾(m6A)に関わるタンパク質の解析、および【Aim 3】TUG1のm6Aメチル化修飾およびその生物学的意義については、来年度以降に解析を予定する。

Strategy for Future Research Activity

TUG1を含めたlncRNAの細胞内動態については、結合タンパク質との相互作用を含めていまだ不明な点が多い。現在細胞内でのTUG1の調節機構がエピゲノムに影響を及ぼすことに加えて、新たな知見を構築しつつある。本研究で、これまで独自に確立してきた知見や基礎データを発展させ、その調節機構を詳細に解明することは、学術的にも新規治療法を模索していく上からも重要な研究課題であると考えることから、来年度も【Aim 1】の研究を中心に行い研究課題全体を深化させていく必要があると考える。

  • Research Products

    (20 results)

All 2018 2017

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 5 results) Book (5 results)

  • [Journal Article] A novel high-sensitivity assay to detect a small fraction of mutant IDH1 using droplet digital PCR.2018

    • Author(s)
      Hirano Masaki、Ohka Fumiharu、Maeda Sachi、Chalise Lushun、Yamamichi Akane、Aoki Kosuke、Kato Akira、Tanahashi Kuniaki、Motomura Kazuya、Nishimura Yusuke、Hara Masahito、Shinjo Keiko、Kondo Yutaka、Wakabayashi Toshihiko、Natsume Atsushi.
    • Journal Title

      Brain Tumor Pathol.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1007/s10014-018-0310-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Oncogenic effects of evolutionarily conserved noncoding RNA ECONEXIN on gliomagenesis.2017

    • Author(s)
      Deguchi S、Katsushima K、Hatanaka A、Shinjo K、Ohka F、Wakabayashi T、Zong H、Natsume A、Kondo Y.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 36 Pages: 4629~40

    • DOI

      10.1038/onc.2017.88

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Organotypic brain explant culture as a drug evaluation system for malignant brain tumors.2017

    • Author(s)
      Minami Noriaki、Maeda Yusuke、Shibao Shunsuke、Arima Yoshimi、Ohka Fumiharu、Kondo Yutaka、Maruyama Koji、Kusuhara Masatoshi、Sasayama Takashi、Kohmura Eiji、Saya Hideyuki、Sampetrean Oltea.
    • Journal Title

      Cancer Med.

      Volume: 6 Pages: 2635~45

    • DOI

      10.1002/cam4.1174

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Long non-coding RNAs as an epigenetic regulator in human cancers.2017

    • Author(s)
      Kondo Yutaka、Shinjo Keiko、Katsushima Keisuke.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 108 Pages: 1927~33

    • DOI

      10.1111/cas.13342

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Roadmap for investigating epigenome deregulation and environmental origins of cancer.2017

    • Author(s)
      Herceg Z、Ghantous A、Wild CP.、Sklias A、Casati L、Duthie SJ.、Fry R、Issa JP、Kellermayer R、Koturbash I、Kondo Y、Lepeule J、Lima SCS、Marsit CJ、Rakyan V、Saffery R、Taylor JA.、Teschendorff AE.、Ushijima T、Vineis P、Walker CL、Waterland RA.、Wiemels J、Ambatipudi S、Degli Esposti D、Hernandez-Vargas H.
    • Journal Title

      Int J Cancer.

      Volume: 142 Pages: 874~82

    • DOI

      10.1002/ijc.31014

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 長鎖非翻訳RNAを標的とした新規がん治療法の開発.2018

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      第13回日本がん分子標的治療学 トランスレーショナルリサーチワークショップ
    • Invited
  • [Presentation] Roles of IncRNAs in human cancers.2018

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Organizer
      INDO-JAPAN Conference on Epigenetics and Human Disease
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] がんとエピジェネティクス-膠芽腫の進展に関わるエピゲノム.2017

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      ゲノム創薬・医療フォーラム(第7回談話会)
    • Invited
  • [Presentation] 膠芽腫発生に関わるエピゲノムの解読とその臨床応用.2017

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      がん研セミナー
    • Invited
  • [Presentation] ポリコームタンパク複合体を標的とした新規治療薬の開発.2017

    • Author(s)
      新城恵子、伊藤昭博、吉田稔、近藤 豊.
    • Organizer
      第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] Histone Modifying Enzymes in Cancer.2017

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Organizer
      24th Asia Pacific Cancer Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] グリオーマ進展に関わるH3K27me3の制御.2017

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Analysis of epigenetic signatures in glioma and its clinical application.2017

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      日本脳神経外科集会 第76回学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Involvement of long ncRNAs in canser.2017

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Organizer
      France-Japan Epigenetics Workshop-2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Signal-regulated non-coding RNA as an epigenetic modulator in cancer.2017

    • Author(s)
      Kondo Y.
    • Organizer
      The 3rd International Symposium on “Current Trends in Cancer and Signalling”
    • Int'l Joint Research
  • [Book] BIO Clinica Vol.33 No.1 (核酸化合物の医療への応用)2018

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Total Pages
      100 (4-5)
    • Publisher
      北隆館
  • [Book] BIO Clinica Vol.33 No.1 (長鎖非翻訳RNAを標的とする革新的核酸治療薬の開発)2018

    • Author(s)
      勝島啓佑、近藤 豊.
    • Total Pages
      100 (28-33)
    • Publisher
      北隆館
  • [Book] 腫瘍内科 Vol.19 No.4 (長鎖非翻訳RNAを標的としたがん治療薬の開発)2017

    • Author(s)
      勝島啓佑、近藤 豊.
    • Total Pages
      510 (454-461)
    • Publisher
      科学評論社
  • [Book] エピジェネティクス実験スタンダード (パイロシークエンス法 複数のCpGメチル化の定量)2017

    • Author(s)
      新城恵子、近藤 豊.
    • Total Pages
      394 (64-73)
    • Publisher
      羊土社
  • [Book] がん転移学 上 (がん幹細胞とエピゲノム)2017

    • Author(s)
      田崎慶彦、勝島啓祐、木村和哲、近藤 豊.
    • Total Pages
      305 (137-143)
    • Publisher
      日本臨牀社

URL: 

Published: 2018-12-17  

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