2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanism of the induction of ferroptosis by xCT inhibitor and its antitumor effect in small cell lung cancer
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17H03583
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
永野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30404346)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 小細胞肺癌 / フェロトーシス / xCT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は以下の項目について検討を行った。①SCLCの遺伝的背景とフェロトーシス感受性の関連についての検討：遺伝子発現解析から得られたフェロトーシス感受性肺癌細胞に共通する遺伝子リストを比較して解析し、SLC7A1(xCT)やSLC3A2（CD98hc）の発現のほか、新たにMALT1やBIRC3といった遺伝子の発現がSCLCで低下していることがxCT阻害剤に対する感受性と強く相関することを見出した。また、xCTについてもヒト肺癌組織検体を用いて免疫染色を行い、組織マイクロアレイにて発現解析を行った。その結果、NSCLCでは腫瘍組織の70％でxCT陽性であるのに対し、SCLC組織の陽性率は43%であった。このようにヒト肺がん検体においてもSCLCはxCT低発現であることが判明し、xCT阻害治療の有効性が示唆された。②xCT阻害剤耐性SCLCの作製と耐性化に関わる遺伝子発現解析:SBC5細胞のスルファサラジン耐性株SBC5-SSZRを用いてRNA-seq解析を実施し、耐性化によって発現上昇する遺伝子群を同定した。③SCLCに高頻度で見られる遺伝子変化を反映したモデルマウスの作製:SCLCモデルであるRPMマウスより腫瘍オルガノイドを作製し、皮下移植を行い、ゼノグラフトモデルを作製した。作成した腫瘍においてSCLCマーカーであるASCL1, NEUROD, Synaptophysinについて免疫染色を行い、これらが陽性であることを確認した。④xCT阻害剤による治療実験と非臨床POCの取得:上記のゼノグラフトモデルに対してxCT阻害剤スルファサラジンの効果を検討した。その結果、高い抗腫瘍効果が確認できた。このことから、SCLCにおいてxCT阻害によるフェロトーシス誘導治療が有効であるという非臨床POCが得られた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Glutaminolysis-related genes determine sensitivity to xCT-targeted therapy in head and neck squamous cell carcinoma.2019
Author(s)
Okazaki S, Umene K, Yamasaki J, Suina K, Otsuki Y, Yoshikawa M, Minami Y, Masuko T, Kawaguchi S, Nakayama H, Banno K, Aoki D, Saya H, Nagano O.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 110
Pages: 3453-3463
DOI
Peer Reviewed
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