2018 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of novel anti-cancer concept overcoming drug resisitancies.
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17H03597
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
上久保 靖彦 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (60548527)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
足立 壯一 京都大学, 医学研究科, 教授 (10273450)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | RUNX / HAT / 悪性グリオブラストーマ / 肺癌 / 白血病 / 大腸癌 / 前立腺癌 / スーパーエンハンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請では下記A・Bプロジェクトを連動させて ○p53非依存性細胞死・細胞周期停止誘導を可能とする抗腫瘍コンセンサス配列の探索とそのターゲッティング法の提唱 ○MTp53難治性造血器悪性腫瘍及び固形腫瘍（膵臓癌・食道癌・トリプルネガティブ乳癌（TNBC）等制圧を目指す新規スーパーエンハンサー制御システムの確立を目的とした。
A:人工転写因子ライブラリーを用いた抗腫瘍コンセンサスの同定 B:スーパーコンピュータシミュレーションによる創薬計算・スーパーエンハンサー制御低分子（FactorZ制御低分子）の同定とp53非依存性細胞増殖抑制メカニズムの解明
A:ライブラリーより、MTp53難治性造血器悪性腫瘍（AML）と固形腫瘍(膵癌、大腸癌、MRT、Her2胃癌（Sci Rep. 2018）、悪性グリオブラストーマ、髄芽腫、神経芽細胞腫、CRPC-DNPC：外科的治療不応性AR-・NE-DN 前立腺癌)を効果的に抑制するいくつかのHIT-PI-Pを抽出し、そのバリデーションを行った。各種癌腫HIT-PI-P投与下でのアポトーシスアレイの施行し、各種癌腫で新規の腫瘍アキシスを同定した（Cancer Sci. 2018）。AMLのMRD(微少残存病変)を消失させるために、骨髄環境を制御可能なPI-Pを同定し、さらにそのメカニズムを解明した（Blood Adv. 2018）。B: 膵臓癌・大腸癌・トリプルネガティブ乳癌（TNBC）、Complex karyotype AML、骨肉腫、MRTにてスーパーエンハンサー制御低分子HITをそれぞれ複数個抽出した。またHIT低分子がターゲットする遺伝子を各々の癌腫より同定した。
A,Bで対象とした癌腫におけるTCGC症例GSE解析を行い、悪性化のメカニズムに重要なOncogenic Profilingを完成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
A:各種癌腫で新規の腫瘍アキシスを同定した。
MTp53APML：M’-PI-P、膵癌：X-PI-P、大腸癌：M’-PI-P、MRT：M’-PI-P、Her2胃癌：M’とX-PI-P、悪性グリオブラストーマ：M’とC-PI-P、髄芽腫：M’とX-PI-P、神経芽細胞腫：M’とX－PI-P、CRPC-DNPC：M’とX-PI-Pが著効するHITである。
〇Her2胃癌：RUNX1-SOS1アキシスを同定。M’-PI-PがHer2胃癌増殖をIn vitro、In vivoで著明に抑制可能であることを証明した。RUNXはERBファミリー(EGFR、Her1、Her2)のアダプター蛋白であるSOS1を転写制御することによりそのシグナルを正に制御していることを突き止めた。M’-PI-PはHer2耐性胃癌増殖も抑制可能である。（Sci Rep. 2018）
〇骨髄ニッチにおいて、M’-PI-Pは血管内皮ニッチにおけるE-Selectin(接着因子)を著明に抑制することより、白血病幹細胞の血管内皮ニッチへのプーリングを阻害可能である。メカニズムはE-SelectinがRUNX1、RUNX2により転写制御されており、RUNXファミリー阻害(研究代表者が開発したCROX法：Cancer Sci. 2018)により、骨髄環境を制御可能であり、AMLのMRDを制御可能であることを解明した。（Blood Adv. 2018）。
B: 膵臓癌・大腸癌・TNBC、MTp53AML、骨肉腫、MRT：低分子HITをそれぞれ複数個抽出した。膵癌、大腸癌、TNBCはHAT(p300、CBP、PCAF)の全てを抑制すると各々の腫瘍ドライバーが抑制され増殖抑制されることを見出した。骨肉腫、MRTの腫瘍ドライバーSurvivinであることを見出した。CRPC-DNPC腫瘍ドライバーがRUNX1,2,3であることを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
A:各種癌腫の新規腫瘍アキシスのValidation
MTp53APML：M’-PI-P、膵癌：X-PI-P、大腸癌：M’-PI-P、MRT：M’-PI-P、Her2胃癌：M’とX-PI-P、悪性グリオブラストーマ：M’とC-PI-P、髄芽腫：M’とX-PI-P、神経芽細胞腫：M’とX－PI-P、CRPC-DNPC：M’とX-PI-Pが著効するHITである。〇MTｐ53AMLでは、RUNX-NFATc2アキシスがそのドライバーとなっており、本アキシス抑制によりIn vitroでMTp53AMLは抑制される。レスキュー実験、In vivo実験を行う。〇膵癌：X-PI-Pが結合する塩基配列をDenature Gelアッセイで確定し、そのターゲット転写因子を同定する。〇大腸癌：M’-PI-PによるRUNXファミリー阻害にて大腸癌は制御可能である。RUNX-ターゲット遺伝子Yアキシスを同定したことより、そのValidationをKnockdown実験、過剰発現レスキュー実験、ChIP、Reporterアッセイで証明する。RUNX-ターゲット遺伝子Yアキシスは、大腸癌のStageが進むにつれ、その発現が増強することを患者検体を用いたGSEAで突き止めた。In vivoモデルでアキシスの重要性を検証する。
また、新しいクリニカルシーケンス基準を提唱するために、患者検体を用いた発現解析を行う。〇MRT：RUNX-Suvivinアキシスを同定したことより、MicroArrayでその詳細のパスウェイを解明する。〇悪性グリオブラストーマ：グリオーマのPtコフォート解析により、Stageが進むにつれて、転写因子X-転写因子YのFunctional complexの発現が増加することから、X,YのKnockdown、過剰発現実験を行い、そのメカニズムの解明を行う。
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[Journal Article] Recurrent CCND3 mutations in MLL-rearranged acute myeloid leukemia2018
Author(s)
Matsuo H, Yoshida K,, Fukumura K, Noguchi Y, Takasaki S, Noura M, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Okada A, Nannya Y, Takeda J, Ueno H, Shiba N, Yamato G, Handa H, Ono Y, Hiramoto N, Ishikawa T, Usuki K, Ishiyama K, ・・・ Mano H, Miyano S, Kamikubo Y, Ogawa S, and Adachi S
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 2(21)
Pages: 2879-2889
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] RUNX1 positively regulates ErbB2/HER2 signaling pathway through modulating SOS12018
Author(s)
Mitsuda Y, Morita K, Maeda S, Kashiwazaki G, Taniguchi J, Bando T, Hirata M, Kataoka T.R., Muto M, Kaneda Y, Nakahata T, Liu P.P, Adachi S, Sugiyama H and Kamikubo Y
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 8(1)
Pages: 6423
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Cluster regulation of RUNX induces apoptotic cell death through regulating gene X in acute promyelocytic leukemia(APL).2018
Author(s)
Furuichi K, Iwai A, Mikami M, Takasaki S, Obara M, Hattori E, Tatsuta T, Noguchi Y, Suzuki Y, Sugiyama H, Adachi S and Kamikubo Y
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Suppression of malignant rhabdoid tumors through novel drug based on“Gene Switch Technology”2018
Author(s)
Mikami M, Daifu T, Kanatani T, Furuichi K, Takasaki S, Iwai A, Noguchi Y, Suzuki Y, Matsui Y, Hattori E, Sugiyama H, Kamikubo Y and Adachi S
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
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[Presentation] CD146 is a potential therapeutic target in hepatoblastoma2018
Author(s)
Sonoda M, Umeda K, Nodomi S, Obu S, Saida S, Kato I, Hiramatsu H, Ogawa E, Okamoto S, Morita K, Kamikubo Y, Adachi S, Nakahata T, Okajima H, Umemoto S, Takita J, and Heike T.
Organizer
第60回日本小児血液がん学会学術総会
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