2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel alkylating drugs targeting oncogenic drivers
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17H03602
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がんドライバー変異 / ピロールイミダゾールポリアミド / アルキル化剤 / 創薬開発 / 標的探索 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、ゲノムDNAに配列特異的に薬剤を送達させる技術の確立に精力的に取り組み、腫瘍特異的に薬剤を貯留させ、標的ドライバーオンコジーン（必須癌原遺伝子）の変異アレル発現を抑制し、さらにDNA損傷による細胞死のシグナルをONにすることで、ヒトがん実験動物モデルで変異腫瘍特異的な著名ながんの縮小と担癌マウスの延命効果を示す化合物を合成することを試み検討を行った。さらに本薬剤に腫瘍集積性を持たせることが出来ることを発見したため、より効果的にこの抗腫瘍効果を得る化合物を合成することを試みることとした。本課題では薬剤候補の腫瘍集積機序、標的遺伝子の選択性についての基礎レベルでの検討を行い、創薬開発技術の改善を進め、実際の薬剤の開発に結び付けることを目指している。平成29年度は、免疫チェックポイントを標的にした化合物の合成を行い、国際特許出願を行い、抗腫瘍効果とCD8陽性T細胞の増加をヒト大腸がん移植ヒト化マウスで確認し、アメリカ癌学会で報告した。さらに、KRAS標的遺伝子標的薬剤が膵臓癌にも効果を示すことを確認し、日本癌治療学会のシンポジウムで報告し、論文準備中である。化合物の腫瘍集積性に関しては、化合物の脂溶性化が腫瘍集積性に影響する可能性を報告した（Bioorg Med Chem. 26(9):2337-2344 2018）。
一方、治療標的探索研究として肝がん、神経芽腫のゲノム解析の共同研究及びがんにおけるミトコンドリアゲノム異常の探索結果を報告した。（International Journal of Oncology 52: 441-452, 2018.、Oncotarget 8(64):107513-107529 2017.、Scientific Reports 7, 15535 2017）これらの結果をもとに新たな核内およびミトコンドリアゲノム標的薬剤開発の試みを始めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
KRAS標的化合物に関しては膵臓癌モデルでの効果判定を行い良好な抗腫瘍効果が得られ、研究成果を論文にまとめる作業に入っている。腫瘍集積性に関しては化合物を脂溶性にすることで集積性が生じる可能性を示唆するデータが得られ報告し、今後の研究を進めるきっかけを得ることが出来た。さらに研究を進め腫瘍内で腫瘍ゲノム特異的に作用する薬剤開発の可能性を示唆する機序解明を進める必要がある。他のゲノム標的化合物として進めてきた免疫チェックポイント阻害剤の研究においてヒト化マウスでの移植ヒト腫瘍の増殖抑制と活性化CD8陽性T細胞の増加を認めたことより、さらにこの薬剤候補の研究を進めるうえで勇気づけられる成果を得られた。一方化合物の合成系において新規ペプチド合成機を導入したがこの機器による合成系の確立に時間と労力を要しており、結果的に合成が遅れる原因を作ってしまった。新規ペプチド合成機での薬剤の合成に目途をつけ、今後の研究に役立てていきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
KR12標的のKRASG12D/V変異は大腸がん、膵がんで高頻度である。一方、肺がんではG12Cが多い傾向にあり、そのほかコドン13や61等の他のコドン、さらにHRASやNRASにも活性化をきたす変異が様々ながんで認められる。KR12の解析結果を参考にして、これらの変異配列を標的としたPDC（PIポリアミド薬剤複合体）化合物を特に頻度が高く評価モデルを有する変異配列から設計を進める。また合成に当たり、複数の標的、例えば相乗的・相加的な効果やsynthetic lethality（合成致死性）が期待できる遺伝子も標的に加えて遺伝子発現抑制を導くことでより腫瘍特異的な致死効果の高い化合物の設計を試みる。さらに最適な脂溶性の性質を保持させ、効率的にEPR、PDT等の効果による腫瘍取込み、集積、貯留が期待できる化合物として設計、合成することで、抗癌薬剤として期待できるPDCを創出する。標的遺伝子としてはRASのみではなく、他のドライバー変異PI3KやMYCの抑制およびがん抑制遺伝子p16の活性化を行う化合物の合成と評価を試みる。さらに既に合成した免疫チェックポイント阻害作用のあるPDCやミトコンドリア集積PDCによる抗腫瘍効果の判定と化合物の最適化を進める。
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[Journal Article] Identification of the Genetic and Clinical Characteristics of Neuroblastomas using Genome-wide Analysis.2018
Author(s)
Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 18
Pages: 107513-107529
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ZAR1 knockdown promotes the differentiation of human neuroblastoma cells by suppression of MYCN expression.2017
Author(s)
Watanabe Y, Ishizuka Y, Hirano T, Nagasaki-Maeoka E, Hoshi R, Yoshizawa S, Uekusa S, Kawashima H, Sugito K, Shinohara K, Fukuda N, Nagase H, Soma M, Koshinaga T, Fujiwara K.
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Journal Title
Med Oncol.
Volume: 34
Pages: 158
DOI
Peer Reviewed
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