2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel alkylating drugs targeting oncogenic drivers
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17H03602
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | DNA副溝結合化合物 / ゲノム創薬 / 分子標的治療 / 効果副作用予測 / 腫瘍集積性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、ゲノムDNA に配列特異的に薬剤を送達させる技術を用いたがん治療薬剤開発を独自に開発し、がんドライ―変異標的化合物を複数合成してきた。本課題ではより効果的に抗腫瘍効果を取得し、しかも副作用は抑制できる化合物の合成を試みた。本課題申請時に開発していたがん遺伝子KRASの恒常的活性化変異を標的にした薬剤候補は、マウス自然発癌膵がんモデルでの有効性も確認し、論文投稿の予定である。さらに本化合物の導出過程で肝毒性の副作用を指摘されたため、ヒト培養細胞への投与実験を用いて既存薬のデータベース（DrugBank）等との比較により副作用を予測する機械学習モデルを創出し論文報告、さらにマウスモデルの実験で副作用が実際に起こることを個体レベルでも確認し報告した。これらの結果を受け副作用を低減する目的で化合物の構造変換を行い、副作用低減の予測を行ったうえでリード化合物を再度獲得する研究を進めている。さらに癌そのもののドライバー遺伝子では無く、がん微小環境や核外のDNAを標的にすることで治療効果が生まれる可能性、特に複数の遺伝子を抑制する免疫チェックポイント遺伝子の阻害剤としてPD1-PD-L1及びCTLA4両経路を標的にした化合物を合成し、複数遺伝子の抑制を確認、ヒト大腸がん移植ヒト化マウスモデルでの抗腫瘍効果を確認し論文準備中である。ミトコンドリアゲノムの変異が多くのがんで高頻度に認められ、特に転移性のがんでROS産生機能性変異が有意に高頻度に認められることを論文報告し、このミトコンドリア変異を標的にした化合物を合成、腫瘍細胞で特異的に老化や細胞死を誘導できることを確認し、特許出願を行った。また、DNA結合化合物を利用したリキッドバイオプシーによるがん特異的遺伝子変異の同定法を開発し、ステージIの早期大腸がんを血液で同定する診断技術開発にも成功し、論文報告を行った。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] orced expression of NR4A3 induced differentiation of human neuroblastoma-derived NB1 cells.2019
Author(s)
Hirano H, Nagasaki-Maeoka E, Ishizuka Y, Takatori A, Watanabe Y, Hoshi R, Yoshizawa S, Kawashima H, Uekusa S, Sugito K, Uehara S, Fukuda N, Nagase H, Takayama T, Soma M, Koshinaga T and Fujiwara K.
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Journal Title
Medical Oncology
Volume: 36
Pages: 66
DOI
Peer Reviewed
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