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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Peroxisome biogenesis and human disorders

Research Project

Project/Area Number 17H03675
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

藤木 幸夫  九州大学, 生体防御医学研究所, 特任教授 (70261237)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田村 茂彦  九州大学, 基幹教育院, 教授 (90236753)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsペルオキシソーム / 膜形成 / PEX遺伝子 / オルガネラ分裂 / 神経形成障害 / ノックアウトマウス
Outline of Annual Research Achievements

A)ペルオキシソーム膜形成の分子機構の解明
ペルオキシソームC末アンカータンパク質であるペルオキシンPex26pは、AAAタンパク質ファミリーのPex1pとPex6p(AAAペルオキシン)をペルオキシソームへリクルートする役割を担い、膜透過輸送装置複合体の主な構成因子であるPex14pと相互作用する。米国コロンビア大学との共同研究により聴覚障害として報告された患者の病因遺伝子変異が, Pex26pのアミノ酸配列中51番PheからLeuへの点変異置換であり、この変異に起因したPex26pとPex14pとの結合能の低下,新たに翻訳されたマトリクスタンパク質の輸送効率が著しく低下することを見出した。
単細胞紅藻を用いた研究から見出したペルオキシソームの分裂を担うGTPaseであるdynamin-like protein 1 (Dnm1)を含むリング構造の超分子ナノマシンperoxisome-dividing (POD) machineryを精製し、新規分裂因子DYNAMO1を同定した。DYNAMO1はATP-GTP変換酵素であり、DYNAMO1が生成するGTPをエネルギー源として,Dnm1が収縮力を発揮し膜をくびり切る分裂機構を明らかにした。また、細胞周期における総GTP量の調節因子として機能すると推察されるDYNAMO2の同定にも成功した。
B)ペルオキシソーム形成障害の分子機構の解明
ペルオキシソーム形成因子Pex14pのC末端領域を欠失したPex14ΔC/ΔCマウスを確立し、ペルオキシソーム欠損による小脳形成障害は、brain-derived neurotrophic factor (BDNF)およびTrkB-T1の増加に起因する下流のシグナル伝達系の不活性化が原因であることを発見した。すなわち、世界で初めての本症の小脳における病態発症機構の解明に成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

A)ペルオキシソーム膜形成の分子機構の解明
難聴の原因であるPex26pの点変異による機能障害の分子機構や新規オルガネラ分裂因子の発見・同定とその機能解明に成功している。加えて、N末やC末アンカー型ペルオキシソーム膜タンパク質を用いてペルオキシソーム膜タンパク質の新生鎖合成時やサイトゾル因子を介するペルオキシソーム膜への標的化に新たな制御機構の存在も見出しており、ペルオキシソーム膜タンパク質局在化の分子基盤の詳細解明が期待される。これら現在までの結果は、ペルオキシソーム膜タンパク質標的局在化およびペルオキシソームの膜形成と分裂の分子機構の解明に大きく貢献するものと期待される。

B)ペルオキシソーム形成障害の分子機構の解明
ペルオキシソーム欠損による小脳形成障害の発症機構を世界で初めて明らかにした。また、個体と同様にペルオキシソーム欠損によってBDNFのタンパク質レベルが増加する細胞実験系の確立にも成功している。これらの成果は、ペルオキシソーム欠損による小脳形成障害の分子機構の解明のみならず、脳内の他の領域の障害機構の解明にも大きく貢献するものと期待される。

Strategy for Future Research Activity

A)ペルオキシソーム膜形成の分子機構の解明に関し、A-1) ペルオキシソーム膜タンパク質の膜挿入機構の解明:セミインタクト細胞やin vitroペルオキシソーム膜タンパク質輸送解析系において、N末端やC末端アンカー型膜タンパク質、複数回膜貫通ドメインを有するペルオキシソーム膜タンパク質などClassⅠ経路で輸送される膜タンパク質の膜挿入機構を明らかにする。とくに、N末アンカー型I型膜タンパク質の一つであり、エーテル型リン脂質プラスマローゲン生合成経路の第3段階触媒酵素であるDHRS7Bがペルオキシソームと小胞体に両局在化する機構とその生理的意義について解析する。次いで、A-2) ペルオキシソーム膜形成の分子機構の解明: サイトゾルにおいてPex19pと複合体を形成したペルオキシソーム膜タンパク質輸送中間体に含まれる因子を見出している。この因子がペルオキシソーム膜タンパク質輸送および品質管理に機能することを見出しつつあり、さらに解析を進める。
B) ペルオキシソーム形成障害の分子機構の解明に関し、B-1)脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現異常の分子機構の解明:ペルオキシソーム欠損性グリア細胞における代謝異常により障害を受けるBdnf遺伝子転写調節因子を特定する。次いで、Pex14ΔC/ΔCマウスにおいて見出した小脳形態異常の原因であるBDNFおよびその受容体TrkBの発現異常の分子機構を免疫組織化学的解析や初代組織培養法等により解明する。次いで、B-2) ペルオキシソーム形成障害による中枢神経系の退行・脱髄の分子機序の解明:作成・確率済みのPEX2コンディショナルノックアウトマウスを用い、発生時期特異的な代謝障害をタモキシフェンにて誘導し、その後の中枢神経系の退行や脱髄が惹起される分子機構を明らかにする。

  • Research Products

    (34 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (20 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Invited: 2 results) Book (4 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Columbia大学/Stanford大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Columbia大学/Stanford大学
  • [Int'l Joint Research] Wien医科大学(オーストリア)

    • Country Name
      AUSTRIA
    • Counterpart Institution
      Wien医科大学
  • [Journal Article] Peroxisomes control mitochondrial dynamics and the mitochondrion-dependent pathway of apoptosis.2019

    • Author(s)
      Tanaka, H., *Okazaki, T., Aoyama, S., Yokota, M., Koike, M., Okada, Y., Fujiki, Y., and Gotoh, Y.
    • Journal Title

      J. Cell Sci.

      Volume: 132 Pages: jcs224766

    • DOI

      10.1242/jcs.224766

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dynamics of nucleoside diphosphate kinase protein DYNAMO2 correlates with global GTP level during cell cycle of Cyanidioschyzon merolae.2019

    • Author(s)
      Imoto, Y., Abe, Y., Okumoto, K., Ohnuma, M., Kuroiwa, H., Kuroiwa, T., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      Proc. Jpn. Acad., Ser. B.

      Volume: 95 Pages: 75-85

    • DOI

      10.2183/pjab.95.007

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A newly identified mutation in the PEX26 gene is associated with a milder type of Zellweger spectrum disorder.2019

    • Author(s)
      ¶Tanaka, A. J., ¶Okumoto, K., ¶Tamura, S., Abe, Y., Hirsch, Y., Deng, L., Ekstein, J., Chung W. K., and *Fujiki, Y. (¶equally contributed)
    • Journal Title

      Cold Spring Harb. Mol. Case Stud.

      Volume: 5 Pages: a003483

    • DOI

      10.1101/mcs.a003483

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The cytosolic peroxisome-targeting signal (PTS)-receptors, Pex7p and Pex5pL, are sufficient to transport PTS2 proteins to peroxisomes.2019

    • Author(s)
      Mukai, S., Matsuzaki, T., and *Fujiki Y.
    • Journal Title

      Biochim. Biophys. Acta-Mol. Cell Res.

      Volume: 1866 Pages: 441-449

    • DOI

      10.1016/j.bbamcr.2018.10.006

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Onsite GTP fuelling via DYNAMO1 drives division of mitochondria and peroxisomes.2018

    • Author(s)
      Imoto, Y., Abe, Y., Honsho, M., Okumoto, K., Ohnuma, M., Kuroiwa, H., Kuroiwa, T., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      Nat. Commun.

      Volume: 9 Pages: 4634

    • DOI

      10.1038/s41467-018-07009-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Peroxisome biogenesis deficiency attenuates the BDNF-TrkB pathway-mediated development of cerebellum.2018

    • Author(s)
      Abe, Y., Honsho, M., Kawaguchi, R., Itoh, R., Fujitani, M., Fujiwara, K., Hirokane, M., Matsuzaki, T., Nakayama, K., Ohgi, R., Marutani, T., Nakayama, K.I., Yamashita, T., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      Life Sci. Alliance

      Volume: 1 Pages: e201800062

    • DOI

      10.26508/lsa.201800062

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A newly isolated Pex7-binding, atypical PTS2 protein P7BP2 is a novel dynein-type AAA+ protein.2018

    • Author(s)
      Niwa, H., Miyauchi-Nanri, Y., Okumoto, K., Mukai, S., Noi, K., Ogura, T., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      J. Biochem.

      Volume: 164 Pages: 437-447

    • DOI

      10.1093/jb/mvy073

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Peroxisome homeostasis: Tightly regulated import and export of matrix enzyme, catalase2019

    • Author(s)
      Yukio Fujiki
    • Organizer
      EMBO Workshop “Current advances in protein translocation across membranes”
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Pathological mechanism of peroxisome biogenesis disorders2019

    • Author(s)
      Yuichi Abe, Masanori Honsho, Ryota Itoh, Ryoko Kawaguchi, Masashi Fujitani, Kazushirou Fujiwara, Masaaki Hirokane, Takashi Matsuzaki, Keiko Nakayama, Ryohei Ohgi, Toshihiro Marutani, Keiichi I. Nakayama, Toshihide Yamashita, and Yukio Fujiki
    • Organizer
      EMBO Workshop “Current advances in protein translocation across membranes”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Peroxisome homeostasis: Tightly regulated import and export of matrix enzyme, catalase2018

    • Author(s)
      Yukio Fujiki
    • Organizer
      International Symposium on “Proteins; from the Cradle to the Grave”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Biogenesis of peroxisomal tail-anchored membrane proteins, new splicing variants of Miro1, acyl-CoA binding domain containing protein 5 (ACBD5), and peroxin Pex26p2018

    • Author(s)
      Kanji Okumoto, Yuichi Yagita, Masanori Honsho, Yukio Fujiki
    • Organizer
      International Symposium on “Proteins; from the Cradle to the Grave”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Maintenance and de novo formation of mammalian peroxisomes in the absence of membrane assembly peroxin, Pex16p2018

    • Author(s)
      Yuichi Yagita, Yukio Fujiki
    • Organizer
      International Symposium on “Proteins; from the Cradle to the Grave”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Peroxisome homeostasis and human disorders2018

    • Author(s)
      Yukio Fujiki
    • Organizer
      BIT's 8th Annual World Congress of Molecular & Cell Biology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Peroxisome biogenesis, dysfunctions, and disorders2018

    • Author(s)
      Yukio Fujiki
    • Organizer
      International Conference on Plasmalogen 2018 (ICP 2018)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Local GTP fueling via nucleoside diphosphate kinase like protein DYNAMO1 drives division of peroxisome and mitochondrion2018

    • Author(s)
      Yukio Fujiki, Yuuta Imoto, Yuichi Abe, Masanori Honsho, Kanji Okumoto, Mio Ohnuma, Haruko Kuroiwa, Tsuneyoshi Kuroiwa
    • Organizer
      ASCB/EMBO 2018 Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ペルオキシソームの細胞内移動の制御機構2018

    • Author(s)
      奥本寛治
    • Organizer
      「新生鎖の生物学」第5回若手ワークショップ
  • [Presentation] Pex14欠損マウスにおける小脳形態異常の分子機構2018

    • Author(s)
      阿部雄一 、本庄雅則 、藤木幸夫
    • Organizer
      平成30年度日本生化学会九州支部例会
  • [Presentation] テイルアンカー型タンパク質ACBD5 の 翻訳速度とペルオキシソームへの 輸送・局在化効率の関連性の検討2018

    • Author(s)
      小山桂恵奈、奥本寛治、田村茂彦、藤木幸夫
    • Organizer
      平成30年度日本生化学会九州支部例会
  • [Presentation] ペルオキシソーム形成因子 Pex14p の細胞周期依存的なリン酸化による機能制御2018

    • Author(s)
      山下昂一郎、田村茂彦、藤木幸夫
    • Organizer
      平成30年度日本生化学会九州支部例会
  • [Presentation] ペルオキシソームの構成酵素および膜タンパク質の局在性と生理機能制御2018

    • Author(s)
      藤木幸夫
    • Organizer
      第91回日本生化学会大会
  • [Presentation] シンポジウム: コレステロールとプラスマローゲンのホメオスタシス機構と疾患2018

    • Author(s)
      藤木幸夫、佐藤隆一郎
    • Organizer
      第91回日本生化学会大会
  • [Presentation] プラスマローゲン依存的なコレステロール生合成調節とその障害による病態2018

    • Author(s)
      本庄 雅則、藤木 幸夫
    • Organizer
      第91回日本生化学会大会
  • [Presentation] ペルオキシソーム形成因子 Pex14p の細胞周期依存的なリン酸化による機能制御メカニズムの解析2018

    • Author(s)
      山下昂一郎、田村茂彦、藤木幸夫
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
  • [Presentation] 過酸化水素分解酵素カタラーゼの細胞内局在制御による酸化ストレス応答の分子機構2018

    • Author(s)
      藤木 幸夫、奥本 寛治、宮田 暖、Emily Cheng
    • Organizer
      第13回臨床ストレス応答学会大会
  • [Presentation] 新しく単離したPex7結合PTS2タンパク質P7BP2は新規ダイニンタイプAAA+である2018

    • Author(s)
      藤木 幸夫、丹羽 一、宮内(南里) 康弘、奥本 寛治、向井 悟、野井 健太郎、小椋 光、遠藤 斗志也
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] ペルオキシソーム局在性テイルアンカー型膜タンパク質の輸送局在化機構2018

    • Author(s)
      奥本 寛治、田村 茂彦、八木田 悠一、本庄 雅則、藤木 幸夫
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] ワークショップ :新生鎖オルガネラ膜タンパク質局在化と品質管理2018

    • Author(s)
      藤木幸夫、川原 裕之
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
  • [Book] Encyclopedia of Food Chemistry2019

    • Author(s)
      Honsho, M. and Fujiki, Y.
    • Total Pages
      16
    • Publisher
      Elsevier Inc.
    • ISBN
      978-0-12-814045-1
  • [Book] 生化学 特集:オルガネラの生物機能と疾患における破綻機構2018

    • Author(s)
      本庄雅則、藤木幸夫
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      公益社団法人日本生化学会
  • [Book] 生体の科学 特集:細胞高次機能をつかさどるオルガネラコミュニケーション2018

    • Author(s)
      藤木幸夫、奥本寛治、本庄雅則
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      医学書院
  • [Book] 医学のあゆみ 蛋白質代謝医学-構造・機能の研究から臨床応用まで2018

    • Author(s)
      藤木幸夫、奥本寛治
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      医歯薬出版株式会社
  • [Remarks] オルガネラホメオスタシス研究室

    • URL

      http://www.organelle.kyushu-u.ac.jp/lab/organellestasis/top.html

URL: 

Published: 2019-12-27  

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