酵母に学ぶ長寿戦略

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H03792
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 饗場 浩文 名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (60211687)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 分裂酵母 / 寿命

Outline of Annual Research Achievements

分裂酵母の経時寿命研究は、細胞レベルで寿命を理解するよいモデル系となり、高等動物の寿命を理解する前提となる。新規な寿命制御因子の探索と機能解明を通して新しい寿命制御機構を理解する目的で、経時寿命が延長する分裂酵母の変異株をスクリーニングし、No.36変異株を取得した。この変異株が長寿命となる原因遺伝子の特定を行った結果、β-1,3-グルカン転移酵素をコードするgas1+に生じた変異が長寿命の原因であることが明らかになった。さらにNo.36変異株が細胞壁溶解酵素であるZymolyaseに対して感受性を示したことから、細胞壁ストレスと経時寿命の関係性について解析を行ったところ、細胞壁合成阻害剤であるmicafunginを低濃度で添加することで、分裂酵母の経時寿命が顕著に延長した。これらの結果から、No.36変異株の寿命延長は、細胞壁ストレスによる寿命延長と同様のメカニズムで引き起こされることが示唆された。またこのNo.36変異による寿命延長は、カロリー制限と同様の機構で引き起こされる可能性が示唆された。そこで我々は、カロリー制限による寿命延長に関連する因子であるSty1 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase)に着目し、No.36変異による寿命延長がSty1に依存するか解析を行ったところ、No.36変異による寿命延長はSty1を欠損することで大きく抑制された。さらにWestern blot解析により、Sty1の活性化に関わるリン酸状態を調べたところ、定常期においてNo.36変異株では野生株と比較してSty1のリン酸化レベルが高く、活性化していることが明らかになった。以上の結果から、No.36変異株による寿命延長はSty1の活性化を介して引き起こされることが示唆された。以上の解析を通して、分裂酵母の経時寿命延長機構に関する知見が蓄積した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

分裂酵母から新規な長寿命変異株のスクリーニングを行い、複数の原因因子候補を同定した。その中からgas1+に生じた変異が長寿命の原因であることを明らかにできた。さらにgas1変異による経時寿命延長の理由について、（１）細胞壁ストレスが惹起されることで寿命延長が引き起こされること、（２）ストレス応答型MAPキナーゼであるSty1の活性化を介して経時寿命の延長が起こること、を明らかにした。以上の解析を通して、分裂酵母の経時寿命延長機構に関する知見を蓄積することができた。

Strategy for Future Research Activity

当初計画に従い遂行する。前年度に得られた成果に立脚し、同定した因子群が寿命制御において具体的にどのように働くのかを解明することに注力する。さらに、同定した因子群あるいはその機能メカニズムをターゲットとして、寿命を制御可能な化合物の探索を行い、寿命創薬展開の基盤を確立することを目指す。

Research Products

• [Journal Article] Leucine depletion extends the lifespans of leucine-auxotrophic fission yeast by inducing Ecl1 family genes via the transcription factor Fil1. (2019)
  • Author(s): Ohtsuka, H., Kato, T., Sato, T., Shimasaki, T., Kojima, T., and Aiba, H.
  • Journal Title: Mol. Genet. Genomics Volume: 294 Pages: 1499-1509
  • DOI: 10.1007/s00438-019-01592-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] S. pombeでの減数分裂におけるFkh2の減数分裂前DNA複製と減数分裂を連携するチェックポイント機構の解析 (2019)
  • Author(s): 岡﨑亜美、小菅清二、三輪由紀子、饗場浩文、村上浩士
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム第52回研究報告会
• [Presentation] 分裂酵母におけるDNA 複製と相同組換え開始を制御するCds1 キナーゼと転写因子Mei4 の機能解析 (2019)
  • Author(s): 小菅清二、山田貴富、村上優子、饗場浩文、村上浩士
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム第52回研究報告会
• [Presentation] 分裂酵母におけるgas1 変異による寿命延長機構の解析 (2019)
  • Author(s): 島崎嵩史、今井優希、榎村千尋、大塚北斗、井原邦夫、饗場浩文
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム第52回研究報告会
• [Presentation] アミノ酸枯渇に応答する分裂酵母の経時寿命延長因子Ecl1 Family 遺伝子の解析 (2019)
  • Author(s): 佐藤哲平、大塚北斗、加藤敬典、島崎嵩史、饗場浩文
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム第52回研究報告会
• [Presentation] マグネシウム枯渇条件下における分裂酵母の経時寿命延長因子Ecl1 family遺伝子の解析 (2019)
  • Author(s): 小林未来登、佐藤哲平、大塚北斗、島崎嵩史、饗場浩文
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 分裂酵母における（Ecl1ファミリー遺伝子を介した）硫黄枯渇による細胞小型化の解析 (2019)
  • Author(s): 八田佳子、筒井優、服部允赳、島崎嵩史、大塚北斗、饗場浩文
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Phosphorylation of Mei4 by Cds1 in the meiotic DNA replication checkpoint linking pre-meiotic DNA replication and meiotic recombination in fission yeast. (2019)
  • Author(s): Hiroshi Murakami, Seiji Kosuge, Takatomi Yamada, Hirofumi Aiba, and Yuko Murakami
  • Organizer: The 10 th International Fission Yeast Meeting (EMBO Workshop, Barcelona, Spain)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Leucine depletion extends the lifespans of fission yeast by inducing Ecl1 family genes via the transcription factor Fil1. (2019)
  • Author(s): Hirofumi Aiba, Hokuto Ohtsuka, Takanori Kato, Teppei Sato, and Takafumi Shimasaki.
  • Organizer: The 10 th International Fission Yeast Meeting (EMBO Workshop, Barcelona, Spain)
  • Int'l Joint Research