2017 Fiscal Year Annual Research Report
強力な抗感染症作用を持つ特異構造天然物の全合成と構造活性相関・化学生物学への展開
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17H03810
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
桑原 重文 東北大学, 農学研究科, 教授 (30170145)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | amycolamicin / nonthmicin B / actinoallolide A / 抗菌薬 / 抗原虫薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
放線菌が生産する強力な抗トリパノソーマ活性物質であり，THF環を内包した前例のない12員環型マクロライドであるactinoallolide Aの全合成に向けて，2017年度は，マクロラクトン環部位と側鎖部位の両者の調製に成功した。マクロラクトン環部位については，既知のアルドールに対し，向山型ビニロガスアルドール反応を施して単一異性体として付加体を得た後にアリル型臭化物に導き，Seebachラクトンとのアルキル化に付して４置換不斉中心を構築した。生成物をアルデヒドに変換後，再度のビニロガスアルドール反応により一挙に６炭素増炭した。脱保護の後，加熱によりジオキシン環をケテンに変換した所，円滑なマクロラクトン化が進行して，所望の12員環マクロライド構造の構築に成功した。さらに，THP環部位の官能基の調製など数工程の官能基変換により合成標的分子のマクロライド部位の調製に至った。側鎖部位については，(R)-3-ヒドロキシイソブタン酸メチルを原料として，Coery-Fuchs法による増炭，E選択的ヨードビニルたいの形成，3-ブタノンの立体選択アルドール反応を鍵工程として高収率で調製することができた。
薬剤耐性菌に対する広範な抗菌活性を有するamycolamicinについては，安価なグルコサミンを原料として，ジクロロピロールカルボン酸でアミド化した後，1,6-アンヒドロ糖へと導き，4位水酸基の選択的保護，3位水酸基の酸化，アリルグリニャール試薬の立体選択的付加，1位のジチアンへの変換，6位のキサンテートへの変換まで進行している。
抗パーキンソン病活性などの多様な生理作用を持つnonthmicin Bについては，THF-THP連結部位の構築反応の開発をモデル基質を用いて実施している段階である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
actinoallolide Aの全合成については順調に計画が進行しているが，計画段階では容易と思われたamycolamicinのDEユニットの調製は，立体選択性，位置選択性ともに十分とは言えず，低収率の工程も含まれているため，進行が遅れている。nonthmicin Bについては，キーステップのモデル基質での検討に止まっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
actinoallolide Aの全合成については，残すは，マクロラクトン部位と側鎖部位をB-アルキル鈴木-宮浦カップリングにより連結した後，保護基を除去するだけとなっており，このままの計画で全合成を完成させたい。amycolamicinのDEユニットについては，これまでのように糖から誘導する方法に加えて，鎖状立体制御による調製についても検討して，より効率的な調製法の開拓を目指す。nonthmicin Bについては，モデル基質での検討で問題点が明らかとなりつつある分子南東部の構築法の見直しと，小林アルドール反応による北側部位の早期の完成を目指す。
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