2017 Fiscal Year Annual Research Report
Physiological functions of branched-chain amino acids as regulatory factors in mammals
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17H03817
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
下村 吉治 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (30162738)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 分岐鎖アミノ酸 / 代謝調節 / 筋肉 / コンディショナルノックアウト / マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分岐鎖アミノ酸 (branched-chain amino acids: BCAA)代謝は、その代謝系の第2ステップに存在する分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素(branched-chain α-ketoacid dehydrogenase (BCKDH))により調節される。BCKDH活性は、酵素のリン酸化-脱リン酸化反応により調節されており、特異的キナーゼ (BCKDH kinase: BDK)によるリン酸化で不活性化され、反対にBCKDHホスファターゼによる脱リン酸化で活性化される。チアミン二リン酸(thiamine pyrophosphate: TPP)は、BCKDHの補酵素としてだけでなくBDK阻害因子としても知られている。本研究では、EGTAを含む緩衝液を使用することにより遊離型Caイオン濃度を厳密に調整することにより、生理的な濃度範囲内での遊離型CaイオンがBDKのTPPに対する感受性を大きく高め、TPPによるBDK不活性化を促進する事を見出し、この研究における詳細なデータが得られつつある。この所見は、BCAA代謝調節にCaイオンが関与することを示唆している。
筋において特異的にBCAA分解が亢進し筋におけるBCAAレベルが有意に低下する筋特異的BDK欠損(BDK-mKO)マウスを用いた研究において、筋肉の低BCAAレベルでは、トレーニング後の筋グリコーゲン含量が低下するとともに、エネルギー代謝の乱れも起こり、その結果として持久的運動能力が低下することが認められた。一方、そのBDK-mKOマウスにBCAAサプリメントを投与しながら飼育およびトレーニングを行うと、筋グリコーゲン量は正常レベルに回復し、エネルギー代謝の乱れも認められず、トレーニング後持久的運動能力が回復することが判明した。運動トレーニングにおけるBCAAの重要性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していた研究計画は、概ね計画通りに実施中である。ほとんどの研究は、平成29年度に開始して現在も進行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
BCAA代謝調節にCaイオンが関与する研究については、研究結果をまとめて論文化する予定である。BDK-mKOマウスでは、筋タンパク質を維持するために十分量のBCAAを摂取することが重要であることが判明しているので(Sci Rep. 2017;7:39825)、本研究ではタンパク質2.5%と5%の低タンパク質食をBDK-mKOマウスに与えて飼育した場合の骨格筋および筋タンパク質に及ぼす影響を解析する予定である。これらのマウスにおける筋ミトコンドリアの生合成についても解析する予定である。
脳神経特異的BDK欠損マウスを作製するために、神経幹細胞特異的にCre組み換え酵素を発現するEmx1-Creノックインマウス（大脳皮質、海馬、嗅球の興奮性神経細胞特異的にCre組換え酵素を発現）とBDK-floxedマウスを交配する予定である。
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