2019 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of RARgamma-activated muscle hypertrophic factor and its regulatory mechanism
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17H03820
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
山地 亮一 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (00244666)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | レチノイン酸受容体 / トランスグルタミナーゼ2 / 骨格筋 / 分泌タンパク質 / 全トランスレチノイン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨格筋において、transglutaminase 2（TGM2）が全トランスレチノイン酸（ATRA）によって発現レベルが増加し、またタンパク質合成を促進する分泌タンパク質であることを見出した。組み換えTGM2を作製し、TGM2によるmTORシグナル活性化機構に関連する因子について阻害剤を用いて評価したところ、mTOR阻害剤（rapamycin）とPI3K阻害剤（LY294002）以外に、Src阻害剤（Src I1）がTGM2によるmTOR関連シグナル因子の活性化を抑制した。TGM2はGPR56以外にLRP1とも相互作用し、またGPR56の活性がIgf-1の発現レベルを増加するが、LRP1をノックダウンした筋管細胞においてTGM2はmTORシグナルを活性化せず、TGM2により活性化された筋管細胞でIgf-1レベルが影響を受けなかった。一方、TGM2はGPR56を介して、CRE転写活性には影響を与えなかったが、SRE転写活性、SRF-RE転写活性、NFAT-RE転写活性を活性化した。またGPR56の活性化に必要とされるN末端領域の切断はTGM2刺激によって起こらなかった。これらの結果から、TGM2によるGPR56の活性化機構は、GPR56の既知のシグナル系とは異なることが推測された。アデノ随伴ウィルスを利用して分泌型の組み換えTGM2をマウスの後肢筋で発現させたが発現レベルが低かった。そこで組み換えTGM2をマウスの腹腔内に投与する実験を実施したところ、ヒラメ筋の筋重量が増加することが判明した。さらにTGM2のプロモーター領域を単離し、レポーター活性測定系を構築して評価したところ、TGM2プロモーター活性はRARαではなく、RARγに依存してATRA刺激により活性化した。さらにTGM2プロモーターにおけるRAR応答配列を同定した。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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