2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a novel therapy by targeting for cancer specific glutamine and acetate metabolism
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17H03920
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
稲波 修 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (10193559)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 博宣 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (10570228)
平田 拓 北海道大学, 情報科学研究院, 教授 (60250958)
滝口 満喜 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (70261336)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 放射線治療 / がん治療 / 代謝標的薬 / 腫瘍学 / 細胞生物学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的はがん細胞特異的な代謝を標的としてのがん治療を開発することにある。これまでの成果概要をを踏まえて、当該年度の研究成果は以下の通りである。
① ヒトがん細胞に加えてイヌのがん細胞を用いる事により、動物がん細胞でも放射線によるエネルギー要求の一過性増加が起きることが明らかとなった。また、イヌのがん幹細胞を多く含むといわれているスフェロイドにおいて電子伝達系が有為に高く、放射線による増強作用も高くなっていることが明らかとなった。更に、スフェロイドの細胞では電子伝達系複合体阻害剤メトフォルミンの増感作用が強く出ることも明らかになた。
②肺がん細胞に於いて解糖系を2DGで阻害してやると,代償的にグルタミノリシスの活性化が起きること、逆にTCA回路のグルタミン代謝をグルタミン酸合成酵素阻害剤CB839を処理した場合は、糖代謝の放射線応答には影響を与えなかった。これはグルタミン代謝が解糖系よりも下流に位置しており、がん治療の標的として重要であることを示している。
③ グルタミン代謝を阻害する事により 細胞死としてアポトーシスやネクローシスではなく細胞増殖を停止した老化様細胞死が多くを占めることが明らかとなった。また、この老化様細胞死はセノリティック薬であるABT-263でアポトーシスに変換できることを明らかにした。
以上の結果はがんの代謝標的としてはグルタミンをエネルギー源とするグルタミノリシス、さらにはマイルドな細胞内呼吸鎖の阻害剤が有効であることを示しており、特に重要なのはグルタミノリシス阻害剤による細胞死増強には細胞老化誘導が強く関わっており、セノリティック薬との組み合わせが有効であることである。現在、令和元年度から開始する新たなプロジェクト（科研A）としてGLS阻害剤とセノリティック薬との組み合わせで、マウス担癌モデルで実験的治療の評価試験が進行中である。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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