2018 Fiscal Year Annual Research Report
Medicinal Chemistry Based on the Total Synthesis of Polycyclic Alkaloids
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17H03969
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
西田 篤司 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80130029)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | インドール / 希土類金属触媒 / 不斉合成 / アルカロイド / 不斉Diels-Alder反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）ニッケル触媒下、２位にアレン型置換基を有するインドール基質に対し位置選択的ヒドロシアノ化反応を行い、得られたシアノ化合物から効率よくインドールアルカロイド（＋／－）-quebrachamineの全合成を達成した。
２）新たなエナンチオ選択的、触媒的カルボニルーエン型閉環反応を開発し、３級水酸基を有する光学活性インデノール類の不斉合成法の開発に成功した。
３）インジウム塩を触媒として［５＋２]型閉環反応を開発し７員環がインドールに融合したシクロヘプタ[b]インドール類の合成法を開発した。本反応はこれまで合成法があまり報告されていない７員環縮合型多置換インドール類の汎用性に優れた合成法を供給するもので有り、本骨格を有する天然物及びその誘導体の合成を容易にするものである。本反応は更に［５＋３］型閉環反応へと拡張することが可能で有り、8員環融合型インドール類の合成をも達成することが出来た。
４）光学活性1,2ーシクロアルカンジアミンを不斉源とし、アミノ基とビピリジルアルデヒドを縮合させ、新たな光学活性ビビリジル型配位子を種々合成した。一連の配位子は希土類金属塩と１：１で錯体を形成することを見いだした。得られた錯体の結晶化及びX-線結晶構造解析に成功し配位様式、及び中心金属の特性に伴う構造変化を詳細に解析することに成功した。更に得られた錯体は、単離・保存が可能で有り、電子豊富ジエンと電子不足アルケンとの不斉Diels-Alder反応を触媒し高収率及び高エナンチオ選択的にDiels-Alder付加体を生成した。本Diels-Alder反応では生成物の絶対配置が決定されていることから、光学活性希土類触媒の構造情報と組み合わせることにより、エナンチオ選択性発現機構を推定することが出来た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新たな縮環インドール骨格の合成に成功すると共に、天然アルカロイドquebrachamineの形式全合成に成功した。更にエナンチオ選択的、かつ触媒的カルボニルーエン型閉環反応を開発し３級水酸基を有する光学活性インデノール類の不斉合成を達成した。新たな7員環及び8員環融合型インドール類の触媒的合成法の確立に成功した。8員環縮合型インドール骨格合成ではキラルシクロプロパン誘導体を用いることにより不斉合成へと展開することも出来た。
一方、不安定な電子豊富ジエンを用いる不斉Diels-Alder反応の研究では、新たな光学活性希土類錯体の調製に成功し、高い触媒活性を見いだすことが出来た。更にそれら錯体はX線結晶構造解析により、明白に構造を証明することが可能で有り、不斉Diels-Alder反応における選択性発現機構を提唱するに至った。
これらの成果は6件の論文発表（国際誌）として公表し、また1件の特許出願を行ったことにより本プログラムは概ね順調に進展しているものと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
インドールを含むヘテロ環縮環型骨格の効率の良い合成法構築を進め、得られた化合物の生物活性試験を進め医薬分子シード化合物を探索する。これまで合成したランドリン及びシゾコムニンとその誘導体はカナダ・オタワ大学化学科John Pezacki教授の研究グルーとの共同研究により、その生物活性発現機構について遺伝子レベルでの調査が進んでいる（論文投稿中）。本年、6月から7月にかけて日本学術振興会外国人研究者招へい事業（短期）によりPezacki教授の招へいが実現しており、更に共同研究を加速すると共に、これまで合成した他の化合物の生物活性調査も進める予定である。
光学活性希土類錯体の開発と応用に関しては更に綿密に設計したリガンドと希土類金属との組みあわせを探索し、高活性かつ高安定性触媒の開発を目指すと共に、新たな不斉反応への適用を検討する。
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Research Products
(20 results)
