2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel reagents taking the advantage of the electron deficient nitrogen-containing heterocycles
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17H03970
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
国嶋 崇隆 金沢大学, 薬学系, 教授 (10214975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 耕平 金沢大学, 薬学系, 助教 (40583232)
三代 憲司 金沢大学, 新学術創成研究機構, 助教 (60776079)
北村 正典 金沢大学, 薬学系, 准教授 (80453835)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 含窒素複素環 / 脱離基 / アシル化剤 / 脱水縮合剤 / アルキル化剤 / エポキシ化剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重金属を使用せず、C, N, Oの第２周期元素のみからなる反応剤は、毒性低減の点から創薬科学や生命科学における需要が高い。とりわけ新たな官能基変換を可能にし、化学・位置・立体選択性に優れ、安全性・安定性・経済性などの点で従前の反応剤を凌駕するものが求められている。本研究では申請者がこれまでに解明・蓄積してきたトリアジン環をはじめとする電子欠乏性含窒素複素環化合物の合成法、物性、構造と反応特性の相関性などの知見に基づいて、そのポテンシャルを最大限に引き出した次世代の反応剤を開発し、更にその生命科学分野における活用へと展開することを目的とする。
２年目になる今年度は前年度の研究進捗状況に基づいて、（１）本課題開始前から進めてきた反応剤の応用ならびに発展研究と、（２）それ以外の新しい反応剤の開発研究の二つに分けて主に研究を実施した。（１）については、トリアジン骨格に電子求引性置換基を導入することにより縮合剤の反応活性が上がることを明らかにする一方で、複素環の活性化基に従来の第3級アミンの代わりに求核触媒能を有する化合物を用いることにより、一連の多段階エステル化反応を促進する反応剤の開発に成功した。酸触媒アルキル化剤では、メカニズム解明及び速度論的研究を通して脱離基の特性と触媒となる酸の機能解明を行い、簡便で効果的なカチオン性脱離基として作用していることを示した。（２）については、トリアジンに特有の物理・化学的特性を利用して、安定で高純度に単離・保存可能な新しいエポキシ化剤Triazoxの開発に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
縮合剤については、含窒素複素環構築において有用性を示す応用研究を行い、その成果について学会および論文で発表した。また、新たな官能基導入や新骨格を利用することにより、優れた脱水縮合剤やアシル化剤を開発し学術論文に発表し、現在は引き続きその展開研究を進めている。さらに親水性のポリマー縮合剤を開発し学会で発表した。
アルキル化剤については、申請書に記載した理論に基づいて研究を進めた結果、弱酸性触媒でアルキル化反応が進行するための骨格を見出し、種々のアルキル化剤の開発に成功し、その成果について学会発表を行った。また反応のメカニズム及び速度論的観点から触媒となる酸の機能解明を行い、カチオン性脱離基という概念において新しい方法論を確立し、その成果を学術論文に発表した。次に従来までの問題点であった副反応を抑制し、反応開始のタイミングを制御可能な新規な中性ベンジル化剤の開発に成功し、論文発表をした。現在は、これまでに蓄積された知見に基づき、より困難な中性PMB化剤の開発を進めている。脱離基の新規ホスフィンリガンドについても合成法の確立と物性の解明に成功し、学会および論文で発表をした。また、新しい酸化剤としてエポキシ化剤の開発に成功し学術論文誌に発表するとともに、現在は更にその改良に取り組んでいる。その他の反応剤についても幾つかの化合物を設計合成し、その活性を評価する段階にある。以上より、実用的な反応剤開発は素反応開発より困難であることに鑑みて当初の期待以上の進捗状況であると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度の研究は、当初研究方針に基づいて期待以上に進展していることから、この成果を踏まえた上で計画書に沿って引き続き進めていくと同時に、さらに進んで、有機合成や創薬化学はもちろん、プロセス、生命科学など幅広い分野で求められている様々なニーズに対応した多機能な反応剤を開発するとともに、開発した試薬を活用した新規な化学変換技術の開発・応用へと展開する。
脱水縮合剤については新骨格構築のための効率的反応を開発し、その後得られた新規骨格を中心とした縮合剤を完成させるとともにその応用を目指す。特にタンパク質や糖質などの生体分子の特異的化学修飾法や、医薬品合成への実際の活用について検討を始める。また、より効果的な求核触媒を内包する究極的縮合剤の開発に挑戦する。アルキル化剤については、昨年から継続中の中性アルキル化剤を完成させ、さらにその官能基選択性を検討する。エポキシ化剤についても、昨年に引き続き活性、コスト、安全性などを指標に実用性の高い化合物への改良を目指す。その他、光駆動反応剤などの研究も順次推進する予定である。
得られた成果については、特許出願の他、学会および論文での発表へと進める。
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