2017 Fiscal Year Annual Research Report
Synthetic and medicinal studies on bioactive indole alkaloids based on direct construction of polycyclic ring systems
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17H03971
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大野 浩章 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30322192)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井貫 晋輔 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 助教 (70736272)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 天然物合成 / 連続反応 / アルカロイド / 金触媒 / 有機化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1) [4 + 2] 型カルバゾール合成法の開発とディクチオデンドリン類の合成研究
収束的で挑戦的なディクチオデンドリン骨格構築法を立案し、検討に着手した。ピロールとアジドジインの分子間反応を用いたピロロカルバゾール合成反応を検討した結果、ピロール窒素上にBoc基を導入することにより、目的の位置選択性で反応が進行することを見出した。引き続き、得られたピロロカルバゾールに対し順次置換基を導入することで、ディクチオデンドリンB, C, E, およびFの全合成または形式全合成を達成した。
(2) 縮環インドレニン形成反応を用いたアクアミリンアルカロイドの合成研究
ストリクタミンの不斉合成を検討した。その結果、キラルスルホキシドを不斉補助基とする光学活性な環化前駆体の合成と金触媒環化反応に成功し、その後の変換によりストリクタミンの不斉形式全合成を達成した。これと平行して、アスピドフィリンAの合成研究に着手した。アミノ基を有する環化前駆体の不斉合成経路を確立し、金触媒連続環化反応の検討を実施した。当初の予想に反し、インドールの付加段階において逆の立体化学を有する生成物が優先的に得られていることが判明した。さらに反応条件の最適化や生成物の異性化反応の検討を実施したが、目的の選択性は得られなかった。このため、今後は環化前駆体の構造を大幅に変換して検討を継続する。
(3) 共役イナミドの金触媒反応を用いたアスピドスペルマアルカロイドの合成研究
イナミド共役型エンインを用いた連続環化反応による本アルカロイド基本骨格構築法の開発に関する予備的検討を実施した。ケトンを求核部位とする反応は進行しなかったが、シリルエノールを用いると目的の連続環化が進行することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ディクチオデンドリン類の全合成を達成し、アスピドスペルマアルカロイドの合成に関する予備的検討も期待以上に進展した。アスピドフィリンAの全合成研究は立体選択性の制御に関してやや遅れているが、全体としては概ね順調に推移していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 縮環カルバゾール骨格の一挙構築法の開発
ディクチオデンドリン類の全合成を達成した鍵反応を基盤として、ベンゼンやインドールを求核種とする反応を検討し、関連する縮環カルバゾール骨格の一挙構築反応の開発へと展開する。
(2) ディクチオデンドリン類をリードとする創薬研究
ディクチオデンドリン類はテロメラーゼ阻害活性を示すことから、新規抗癌剤のリード化合物として近年注目されているが、合成の困難さから創薬展開はほとんど実施されていない。そこで、すでに確立したディクチオデンドリンの多様性指向型合成法を利用して数種の誘導体を合成し、細胞増殖抑制活性の評価を実施する。
(3) 麦角アルカロイド型縮環インドール骨格の一挙構築法の開発
麦角アルカロイド類は、リゼルグ酸やブロモクリプチンをはじめとして、数多くの生物活性天然物や医薬品が知られている。我々は最近の検討において、アレンインの金触媒環化反応がナフタレン骨格の構築に有用であることを見出した。本反応を基盤とする麦角アルカロイド型骨格の構築に関する基礎的検討に着手する。
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[Journal Article] Identification of Selective Inhibitors of Sphingosine Kinases 1 and 2 through a Structure-Activity Relationship Study of 4-epi-Jaspine B2017
Author(s)
H. Ohno, M. Honda, N. Hamada, J. Miyagaki, A. Iwata, K. Otsuki, T. Maruyama, S. Nakamura, I. Nakanishi, S. Inuki, N. Fujii, S. Oishi
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem.
Volume: 25
Pages: 3046-3052
DOI
Peer Reviewed
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