2017 Fiscal Year Annual Research Report
無保護ケチミンを用いる不斉四置換炭素含有第一級アミンの直接的触媒的合成法の開発
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17H03972
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大嶋 孝志 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10313123)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | N無保護ケチミン / 不斉四置換炭素含有第一級アミン / 直接的触媒反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
不斉四置換炭素を含有する光学活性第一級アミン(R-NH2)の低環境負荷型合成プロセスの開発を目的とし、これまで反応基質として用いられてこなかった無保護ケチミン(RR’C=NH)を基質に用いることで、保護・脱保護 のプロセスを経ることなく、直接、光学活性不斉四置換炭素含有第一級アミンを合成する次世代型の直接的触媒反応の創製を目的として研究を行なっている。
無保護ケチミンに適した協奏機能触媒の開発:含窒素求電子剤であるイミンに対する付加反応において、既存の触媒系ではイミンの活性化と不斉空間構築のために保護ケチミン(RR’C=NP)を用いる事が必要であった。一方、無保護ケチミン(RR’C=NH)を基質に用いた場合、保護基による活性化を行う事ができないため、より強力な触媒活性化が必要である。無保護ケチミンの場合、C=Nのπ電子、C=NのN上の孤立電子対、あるいはN-Hの水素結合供与能を活用した活性化および位置固定が鍵であると考え、無保護ケチミンを効率的に活性化でき、かつ理想的な不斉空間を構築できる触 媒として、キラルリン酸触媒、キラル金属触媒、キラルウレア触媒の触媒系の利用を検討した。その結果、Et2Znとカルボン酸（あるいはリン酸）1:1からなる触媒がアルキニル化反応に高い触媒活性を示すことを見出し、さらに、アミン-チオウレア型の協奏機能型有機分子触媒がMannich型反応に高い触媒活性を示し、合成の困難な連続四級炭素を有するα-アミノ酸誘導体を非常に高いエナンチオ・ジアステレオ選択性で合成するに成功した（論文として発表）。
また、原料となる無保護ケチミンの環境調和型の合成法の開発にも成功し、種々のケトンから対応する無保護ケチミンを触媒的に合成することが可能となった（特許出願）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成２９年度は、N-無保護のケチミンに対する種々の求核剤の触媒的な付加反応の検討を行った。その結果、以下の反応の開発に成功し、論文として報告した。
・アルキニル化反応：先に保護ケチミンに対する触媒的不斉アルキニル化反応がRh-Phebox触媒存在下、極めて高収率かつ高エナンチオ選択的に進行することを見出していたが、無保護ケチミンを基質に用いた場合、Rh-Phebox触媒を含め、アルキニル化反応に有効であった触媒はいずれも全く触媒活性を示さなかった。そこで新たな触媒系の探索を行い、Et2Znとカルボン酸（あるいはリン酸）1:1からなる触媒が、極めて高い触媒活性を有することを見出し、目的物を高収率で得ることが可能となった。
・Mannich型反応：活性メチレン化合物を求核剤として用いるMannich型反応には、当初、Zn(OTf)2の様なLewis酸触媒が高い触媒活性を有することを見出したが、満足のいくエナンチオ選択性を得ることができなかったため、さらなる触媒スクリーニングを行ったところ、アミン-チオウレア型の協奏機能型有機分子触媒が、望みの反応を高収率かつ高エナンチオ・高ジアスレテオ選択的に促進することを見出した。本触媒反応には様々な活性メチレン化合物を用いることが可能であり、合成の困難な連続四級炭素を有するα-アミノ酸誘導体を非常に高い立体選択性で合成することも可能であった。
その他、電子豊富な芳香族化合物の触媒的Friedel-Craft反応に優れた触媒系の開発にも成功している。
また、また、原料となる無保護ケチミンの環境調和型の合成法の開発にも成功し、種々のケトンから対応する無保護ケチミンを触媒的に合成することが可能となり特許出願を行った。現在、さらなる気質適応範囲の拡大に取り組んでいる。
以上の研究成果より、本研究課題は「当初の計画以上に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２９年度までに行った研究を元に、平成３０年度は、さらに、基質一般性の拡張、そして無保護ケチミンを基質に用いた新たな反応の開発に取り組み予定である。すでに国際共同研究を開始しており、学生の短期派遣を含め、研究を推進していきたいと考えている。
また、これまでの検討の結果から、付加反応は進行するものの逆反応の存在により目的物の収率が大幅に低下する場合があることを見出しており、それらの問題を解決するために、可逆な付加反応に、不可逆な反応を組み込むことで、目的物を収率よく合成できる手法の開発にも取り組んでいく予定である。
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