2017 Fiscal Year Annual Research Report
Efficient synthesis of biologically active natural product by means of Ugi reaction
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17H03973
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
菅 敏幸 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10221904)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲井 誠 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (20621626)
江木 正浩 静岡県立大学, 食品栄養科学部, 教授 (80363901)
浅川 倫宏 東海大学, 創造科学技術研究機構, 講師 (80571257)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ソホラフラバノン H / 2,3-ビアリールジヒジヒドロベンゾフラン骨格 / 不斉 CH 挿入反応 / ビアリールジアゾメタン / フラボノイド合成 / アセトフェノン / カルコン / プレニル基 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度はCH挿入反応を鍵反応として用いてハイブッリドポリフェノールのソホラフラバノン H の全合成に成功した。
ソホラフラバノン H は、マメ科植物の根より単離・構造決定されたフラボノイドである。フラバノン骨格と 2,3-ビアリールジヒジヒドロベンゾフラン骨格が複合した特異な構造を有しており、抗腫瘍活性や耐性菌に対する抗菌活性など、単骨格では得られない興味深い生物活性が確認された。それらは特徴的な複合骨格に起因すると考えられ、創薬シーズとして期待されている。天然の微量成分であるため絶対立体化学の決定も類推に留まっており、構造活性相関研究にも興味が持たれた。そこで、効率的で柔軟な合成法の確立を目的として合成研究を行った。
本合成では、二つの鍵骨格の立体選択的な構築が鍵となる。そこで、当研究室で開発された不斉 CH 挿入反応によるジヒドロベンゾフラン骨格構築法やフラボノイド合成の知見を活かし不斉全合成を試みた。まず、安価な安息香酸誘導体を位置選択的に修飾し、ビアリールジアゾメタンを合成した。続いて、鍵となる不斉 CH 挿入反応により2,3-ビアリールジヒドロベンゾフラン骨格を構築した。さらに、ベンズアルデヒド 誘導体 へと変換し、別途調製したアセトフェノンとアルドール縮合することでカルコンを合成した。続いて、遊離の水酸基へのアリル化と分子内Claisen転移反応にて位置選択的にプレニル基を導入した。 続いて(DHQ)2PALによる分子内環化反応にてフラバノン骨格を構築した。最後に脱保護により天然物の全合成を達成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
全合成の最終段階であるフラバノン骨格の構築では2種のジアステレオマーが得られたが、それぞれを脱保護することにより天然体のCDスペクトルと一致する化合物が得られた。さらに、CDスペクトル解析でフラバノンの絶対立体配置の決定を行った。環化成績体のCDスペクトル情報と理論計算の予測値とを比較した結果、天然物へと導けたジアステレオマーはS体であったため、ソホラフラバノン H のフラバノンの立体をS体であると決定した。本合成法は構造活性相関研究に向けて、ジアステレオマーやフラボン体など類縁体合成を展開可能である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、NsナイトレンによるCH挿入反応によりNsアミドを導入した後、続く脱離反応によりキノンメチド中間体を発生させる。さらに、キノンメチドへの環化によりフロフラン骨格によりハイブリッド型ポリフェノール化合物のヘジオトール Aと海洋天然物初の抗ガン剤として承認と上市されたエクチナサイジン743の全合成へと展開する。特に、エクチナサイジン743の合成では過去の合成を参考にすると、B環のベンジル位を安定なメチレンとして進める合成ルートは中間体の安定供給が可能になる。さらに、5環性の骨格構築後、NsナイトレンによるCH挿入反応 により酸化段階を整えることでルートの大幅な短縮と効率化が可能になる。
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