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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Efficient synthesis of biologically active natural product by means of Ugi reaction

Research Project

Project/Area Number 17H03973
Research InstitutionUniversity of Shizuoka

Principal Investigator

菅 敏幸  静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10221904)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 稲井 誠  静岡県立大学, 薬学部, 講師 (20621626)
江木 正浩  静岡県立大学, 食品栄養科学部, 教授 (80363901)
浅川 倫宏  東海大学, 創造科学技術研究機構, 准教授 (80571257)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsソホラフラバノン H / Rh触媒 / CH挿入反応 / ジヒドロベンゾフラン環 / フラバノン環 / リバースモード / CD / 計算化学
Outline of Annual Research Achievements

本年度は、本研究のテーマであるRh触媒による分子内CH挿入反応を活用してハイブリッド型ポリフェノールのソホラフラバノン H の全合成を達成した。まず、ジフェニルアセトン誘導体からジフェニルジアゾメタン誘導体を合成した。鍵となるジヒドロベンゾフラン環は、Rh触媒を作用させた分子内CH挿入反応により立体選択的に構築した。さらに、合成したジヒドロベンゾフラン環は再結晶することで光学的に純粋な化合物として得られ、絶対配置を含む構造の確定はX線結晶構造解析により達成した。続いて臭素原子部分にアルデヒドを導入後アルドール反応により、環化前駆体となるカルコン部分を構築した。この後に、リバースモードのClaisen転位反応により位置選択的なプレニル基の導入を行った。その後、オキシマイケル反応によりフラバノン環を構築した。さらに、得られた両異性体混合物を分離と保護基の除去を行い、一方のジアスレオマーからは天然物と一致する化合物を得た。ソホラフラバノン Hの絶対配置の決定は、それぞれの単量体のCDスペクトルとの比較により構造決定を行なっている。本研究では、我々が合成したソホラフラバノン H のフラバノン環の両異性体に関してそれぞれのCDスペクトルを測定したところ、顕著な違いが見られた。さらに、計算化学を活用して天然物のCDを予測したところ、フラバノン環の立体化学が2S体と良い一致を示した。本研究により、合成、CDを測定と計算化学を組み合わせることで、これまで困難であった重要な課題であるハイブリッド型天然物の構造確定に強力な手段となることも見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度のプリンセピンに引き続き、ソホラフラバノンHの全合成を達成することに成功した。また、合成とCD測定を組み合わせることで、通常困難なハイブリッド型天然物の構造確定が可能になることを明らかにした。さらに、鍵反応としてジアリールジヒドロベンゾフラン環構築に用いた不活性なCH結合への挿入反応は、炭―炭素結合形成反応の際に求電子側に脱離基やカルボニル基を一切必要としない魅力的な反応である。そのため、前駆体となる水酸基等からの変換の必要もなく、煩雑な保護や脱保護の段階も軽減する魅力的かつ力量のある環境調和型の合成方法論である。

Strategy for Future Research Activity

今後は、臨床での好成績の結果、海洋天然物初の抗ガン剤として承認と上市された海洋産アルカロイドのエクチナサイジン743 の合成に注力していく。過去の類似のイソキノリンアルカロイドの合成を参考にしてB環のベンジル位を安定なメチレンとして進める合成ルートにより、中間体の安定供給を行う。5環性の骨格構築後、Nsナイトレンによる挿入反応 により、酸化段階を整えることでルートの大幅な短縮と効率化が可能になる。現在,PharmaMar社では発酵法により大量に得られる類似の cyanosafracin B から半合成によりEt 743の大量供給を行い、ヨンデリスという製品名にて抗悪性腫瘍剤として発売されている。この半合成でもB環のベンジル位の酸化が問題となっているため、本研究で目指すCH挿入反応は意義が大きいと考えている。

  • Research Products

    (52 results)

All 2019 2018

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (42 results) (of which Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Synthesis of 3-Amino-1,5-benzodiazepine-2-one Derivatives from Dehydroalanine Derivatives2019

    • Author(s)
      Obara Nobuhiro、Watanabe Takeshi、Asakawa Tomohiro、Kan Toshiyuki、Tanaka Takao
    • Journal Title

      Synthesis

      Volume: 51 Pages: 2198~2206

    • DOI

      10.1055/s-0037-1611734

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Practical Synthesis of Polymethylated Flavones: Nobiletin and Its Desmethyl Derivatives2019

    • Author(s)
      Asakawa Tomohiro、Sagara Hiroto、Kanakogi Masaki、Hiza Aiki、Tsukaguchi Yuta、Ogawa Takahiro、Nakayama Miho、Ouchi Hitoshi、Inai Makoto、Kan Toshiyuki
    • Journal Title

      Organic Process Research & Development

      Volume: 23 Pages: 595~602

    • DOI

      10.1021/acs.oprd.9b00091

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Consice Synthesis of TAN1251C2019

    • Author(s)
      Kan Toshiyuki、Nagasaka Yosuke、Asakawa Tomohiro、Shintaku Sayaka、Masuda Akitaka、Matsumura Kosuke、Inai Makoto、Ishikawa Yoshinobu、Egi Masahiro、Hamashima Yoshitaka
    • Journal Title

      HETEROCYCLES

      Volume: 99 Pages: 1095~1095

    • DOI

      10.3987/COM-18-S(F)78

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Discovery of Plant Growth Stimulants by C?H Arylation of 2-Azahypoxanthine2018

    • Author(s)
      Kitano Hiroyuki、Choi Jae-Hoon、Ueda Ayaka、Ito Hideto、Hagihara Shinya、Kan Toshiyuki、Kawagishi Hirokazu、Itami Kenichiro
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 20 Pages: 5684~5687

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b02407

  • [Journal Article] One-Pot Construction of 3-Phthalimido-1,5-benzodiazepine-2-one Derivatives via in situ Activation of N,N-Phthaloyl-serine2018

    • Author(s)
      Obara Nobuhiro、Watanabe Takeshi、Asakawa Tomohiro、Kan Toshiyuki、Tanaka Takao
    • Journal Title

      Synlett

      Volume: 29 Pages: 1639~1643

    • DOI

      10.1055/s-0037-1610026

  • [Journal Article] Synthesis of double-13C-labeled imidazole derivatives2018

    • Author(s)
      Ouchi Hitoshi、Asakawa Tomohiro、Ikeuchi Kazutada、Inai Makoto、Choi Jae-Hoon、Kawagishi Hirokazu、Kan Toshiyuki
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters

      Volume: 59 Pages: 3516~3518

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2018.07.048

  • [Journal Article] Binding of Catechins to Staphylococcal Enterotoxin A2018

    • Author(s)
      Shimamura Yuko、Utsumi Mio、Hirai Chikako、Nakano Shogo、Ito Sohei、Tsuji Ai、Ishii Takeshi、Hosoya Takahiro、Kan Toshiyuki、Ohashi Norio、Masuda Shuichi
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 23 Pages: 1125~1125

    • DOI

      10.3390/molecules23051125

  • [Journal Article] Concise synthesis of polymethoxyflavone sudachitin and its derivatives, and biological evaluations2018

    • Author(s)
      Sagara Hiroto、Kanakogi Masaki、Tara Yuki、Ouchi Hitoshi、Kimura Junko、Kaneko Yukiko、Inai Makoto、Asakawa Tomohiro、Ishikawa Tomohisa、Kan Toshiyuki
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters

      Volume: 59 Pages: 1816~1818

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2018.03.064

  • [Journal Article] Total synthesis of natural products using a desymmetrization strategy2018

    • Author(s)
      Inai Makoto、Asakawa Tomohiro、Kan Toshiyuki
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters

      Volume: 59 Pages: 1343~1347

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2018.02.059

  • [Journal Article] An efficient screening method for purifying and crystallizing membrane proteins using modified clear-native PAGE2018

    • Author(s)
      Suzuki Nanao、Takamuku Yuuki、Asakawa Tomohiro、Inai Makoto、Hino Tomoya、Iwata So、Kan Toshiyuki、Murata Takeshi
    • Journal Title

      Analytical Biochemistry

      Volume: 548 Pages: 7~14

    • DOI

      10.1016/j.ab.2018.02.007

  • [Presentation] コムラサキシメジ (Lepista sordida) が産生するフェアリー化合物の生合成酵素遺伝子群の探索2018

    • Author(s)
      伊藤彰将, 竹村太秀, 崔宰熏, 鈴木智大, 道羅英夫, 平井浩文, 浅川倫宏, 稲井誠, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      日本農芸化学会
  • [Presentation] イネにおけるフェアリー化合物2-azahypoxanthine (AHX) 及び2-aza-8-oxohypoxanthine (AOH) の配糖化に関与する糖転移酵素に関する化学的研究2018

    • Author(s)
      崔宰熏, 近藤遼一, 平井浩文, 浅川倫宏, 稲井誠, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      日本農芸化学会
  • [Presentation] イネにおける植物成長調節物質の生合成経路に関する生化学的研究2018

    • Author(s)
      竹村太秀, 崔宰熏, 平井浩文, 浅川倫宏, 稲井誠, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      日本農芸化学会
  • [Presentation] フェアリー化合物2-azahypoxanthineのコムラサキシメジにおける生合成研究2018

    • Author(s)
      古田島美颯, 崔宰熏, 道羅英夫, 鈴木智大, 平井浩文, 稲井誠, 浅川倫宏, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      日本農芸化学会
  • [Presentation] ムラサキシメジ由来の植物成長調節物質の代謝産物に関する化学的研究2018

    • Author(s)
      與五澤薫, 崔宰熏, 平井浩文, 稲井誠, 浅川倫宏, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      日本農芸化学会
  • [Presentation] ドウモイ酸の合成研究2018

    • Author(s)
      西澤慈,大西琢磨,大八木悠,佐々木真吾,鈴木寛人,大内仁志,稲井誠,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本化学会第98春季年会
  • [Presentation] パクタマイシンの合成研究2018

    • Author(s)
      近江弘規,中尾祐太,後藤篤実,吉村諭, 稲井誠,大内仁志,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] フラバノン誘導体の合成研究2018

    • Author(s)
      相良浩人,鹿子木匡貴,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] プリンセピン類の合成研究2018

    • Author(s)
      上野宏弥,小林愛実,吉田直人,河辺佑介,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] ドウモイ酸の合成研究2018

    • Author(s)
      大西琢磨,西澤 慈,大八木悠,佐々木真吾,鈴木寛人,大内仁志,稲井誠,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] v-ATPase 阻害活性を有する天然物の合成研究2018

    • Author(s)
      鹿子木匡貴,森兼悠太,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] プロトアキュレイン B の合成研究2018

    • Author(s)
      稲井誠,大草拓也,有賀翔太,假屋唯香,淺沼雄太,大内仁志,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] フェアリー化合物の合成研究2018

    • Author(s)
      大内仁志,並木拓哉,稲井誠,吉村文彦,浅川倫宏,崔宰熏,河岸洋和,菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] 温和なN-シリルケテンイミン調製法を基盤とする合成反応の開発2018

    • Author(s)
      吉村文彦,葉山智拓,大内仁志,稲井誠,菅敏幸,阿部泰樹,斎藤優輝,谷野圭持
    • Organizer
      第113回有機合成シンポジウム
  • [Presentation] (_)-Domoic acidの合成研究2018

    • Author(s)
      西澤慈,鹿子木匡貴,大西琢磨,大八木悠,佐々木慎吾,鈴木寛人,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第17回セミナー
  • [Presentation] ピロリジラクトンの合成研究2018

    • Author(s)
      栗山大希,福田優亮,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第17回セミナー
  • [Presentation] プロトアキュレイン B の合成研究2018

    • Author(s)
      木村直人,大草拓也,有賀翔太,假屋唯香,淺沼雄太,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第17回セミナー
  • [Presentation] ホモシステイン構造を有するフェアリー化合物の合成研究2018

    • Author(s)
      大内仁志,並木拓哉,浅川倫宏,稲井誠,吉村文彦,崔宰熏,河岸洋和,菅敏幸
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第17回セミナー
  • [Presentation] 2-アザヒポキサンチン誘導体の合成とその植物成長促進活性評価2018

    • Author(s)
      上田彩果, 北野浩之, 崔宰熏, 伊藤英人, 萩原伸也, 菅敏幸, 河岸洋和, 伊丹健一郎
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第17回セミナー
  • [Presentation] フェアリー化合物2-azahypoxanthineの代謝産物に関する化学的研究2018

    • Author(s)
      與五澤薫, 崔宰熏, 平井浩文, 稲井誠, 浅川倫宏, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第17回セミナー
  • [Presentation] コムラサキシメジにおけるフェアリー化合物2-azahypoxanthineの生合成研究2018

    • Author(s)
      古田島美颯, 伊藤彰将, 崔宰熏, 道羅英夫, 鈴木智大, 平井浩文, 稲井誠, 浅川倫宏, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第17回セミナー
  • [Presentation] 温和なN-シリルケテンイミン発生法を活用するニトリルのα位ヘテロ官能基化反応の開発2018

    • Author(s)
      葉山智拓,阿部泰樹,大内仁志,稲井誠,吉村文彦,谷野圭持,菅敏幸
    • Organizer
      第64回日本薬学会東海支部大会
  • [Presentation] プロトアキュレイン B の合成研究2018

    • Author(s)
      木村直人,有賀翔太,大草拓也,假屋唯香,稲井誠,大内仁志,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      第64回日本薬学会東海支部大会
  • [Presentation] ゼストプロキサミン A の合成研究2018

    • Author(s)
      高橋航,長谷川寛直,河辺佑介,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      第64回日本薬学会東海支部大会
  • [Presentation] ピロリジラクトンの合成研究2018

    • Author(s)
      栗山大希,福田優亮,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      第64回日本薬学会東海支部大会
  • [Presentation] (_)-Domoic acidの合成研究2018

    • Author(s)
      西澤慈,鹿子木匡貴,大西琢磨,大八木悠,佐々木慎吾,鈴木寛人,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本プロセス化学会2018サマーシンポジウム
  • [Presentation] フェアリー現象を惹起する天然物合成2018

    • Author(s)
      大内仁志,並木拓哉,浅川倫宏,稲井誠,吉村文彦,崔宰熏,河岸洋和,菅敏幸
    • Organizer
      第48回複素環化学討論会
  • [Presentation] 植物成長調節活性を示すフェアリー化合物の生化学的研究2018

    • Author(s)
      竹村太秀, 崔宰熏, 平井浩文, 浅川倫宏, 稲井誠, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      シーズ&ニーズビジネスマッチング研究発表会
  • [Presentation] ハイフ_リット_型天然物ソホラフラハ_ノン H の合成と絶対立体配置の決定2018

    • Author(s)
      浅川倫宏,村上はる香,村松義浩,徳丸陽平,石川諒,塚口雄太,飛坐愛輝,谷口透,近藤満,稲井誠,大内仁志,江木正浩,菅敏幸
    • Organizer
      第60回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] パクタマイシンの合成研究2018

    • Author(s)
      近江弘規,中尾祐太,後藤篤実,吉村諭, 稲井誠,大内仁志,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部合同学術大会2018
  • [Presentation] ロバタミド Aの合成研究2018

    • Author(s)
      鹿子木匡貴,森兼悠太,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部合同学術大会2018
  • [Presentation] シアノエン型反応を用いる新規炭素環構築法2018

    • Author(s)
      鈴木彩香,阿部泰樹,大内仁志,稲井誠,吉村文彦,谷野圭持,菅敏幸
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部合同学術大会2018
  • [Presentation] Raputindole A の全合成2018

    • Author(s)
      中野広暁,神谷真鈴,菅敏幸,江木正浩
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部合同学術大会2018
  • [Presentation] ピロリジラクトンの合成研究2018

    • Author(s)
      栗山大希,福田優亮,大内仁志,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      第44回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Presentation] ヘテロ環構築を鍵とする生物活性天然物の合成2018

    • Author(s)
      菅敏幸
    • Organizer
      富山大学大学院生命融合科学教育部特別講演会
    • Invited
  • [Presentation] 100グラムスケールの製造供給を可能にする天然物合成2018

    • Author(s)
      菅敏幸
    • Organizer
      プロセス化学会2018サマーシンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 100グラムスケールでの製造供給を可能にした農業「鍵」化合物2018

    • Author(s)
      菅敏幸
    • Organizer
      第33回農薬デザイン研究会
    • Invited
  • [Presentation] 100グラムスケールでの製造供給を可能にした天然物合成2018

    • Author(s)
      菅敏幸
    • Organizer
      静岡大学超領域研究推進本部 第12回超領域研究会
    • Invited
  • [Presentation] コムラサキシメジ由来の植物成長調節物質の代謝産物に関する化学的研究2018

    • Author(s)
      與五澤薫, 崔宰熏, 平井浩文, 稲井誠, 浅川倫宏, 菅敏幸, 河岸洋和
    • Organizer
      日本農芸化学会
  • [Presentation] (-)-Domoic acidの合成研究2018

    • Author(s)
      西澤慈,鹿子木匡貴,大西琢磨,大八木悠,佐々木慎吾,鈴木寛人,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第17回セミナー
  • [Presentation] (-)-Domoic acidの合成研究2018

    • Author(s)
      西澤慈,鹿子木匡貴,大西琢磨,大八木悠,佐々木慎吾,鈴木寛人,稲井誠,浅川倫宏,吉村文彦,菅敏幸
    • Organizer
      日本プロセス化学会2018サマーシンポジウム
  • [Presentation] ハイブリッド型天然物ソホラフラハ_ノン H の合成と絶対立体配置の決定2018

    • Author(s)
      浅川倫宏,村上はる香,村松義浩,徳丸陽平,石川諒,塚口雄太,飛坐愛輝,谷口透,近藤満,稲井誠,大内仁志,江木正浩,菅敏幸
    • Organizer
      第60回天然有機化合物討論会

URL: 

Published: 2019-12-27  

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