2020 Fiscal Year Annual Research Report
アポリポタンパク質の構造異常によるアミロイド線維形成の分子機構解明と制御法の開発
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17H03979
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
斎藤 博幸 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (60300919)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 典裕 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (90205477)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 薬学 / 生物物理化学 / 蛋白質 / 脂質膜 / 抗体 / アミロイドーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、血中や脳内でのコレステロール輸送を制御しているアポリポタンパク質のアミロイド形成機構の分子論解明を目的として、アミロイド線維形成過程の速度論的・熱力学的解析と共に、脂質や糖鎖等の体内因子による線維形成・臓器選択的沈着・毒性発現メカニズムに関する生化学的・細胞生物学的解析を行った。さらに、アミロイド線維の高感度検出法と形成制御・代謝回転促進技術の開発に向けた新規アミロイド抗体の開発や天然由来化合物の探索を行うことで、アミロイドーシス疾患の新たな診断・治療法開発のための科学的基盤構築を目指した。
最終年度である令和2年度は、アミロイド共存タンパク質アポEによるアミロイド沈着促進/抑制メカニズムの解明を目的として、アポA-Iやパーキンソン病原因タンパク質αシヌクレインなどのアミロイドタンパク質の線維形成過程におけるアポEアイソフォームの関与を検討した。その結果、野生型であるアポE3と比べてアルツハイマー病発症危険因子であるアポE4アイソフォームでは、アポA-Iやαシヌクレインのアミロイド線維化を低濃度で強く促進することが明らかとなった。今後、アポE4アイソフォームによるアルツハイマー病やシヌクレイノパチー発症の分子機構解明につなげていきたい。
また、本研究課題で開発したアポA-Iアミロイド線維構造特異抗体を用いて、アポA-Iやαシヌクレインの凝集・線維化反応の経時的追跡やαシヌクレインアミロイド線維とのドッキングモデルの構築などを行うとともに、新たにアポEアイソフォームを標的とした構造特異抗体の開発に着手した。今後、これらアミロイドタンパク質に対する構造特異抗体の開発を通して、アミロイドーシス疾患に対するin vivoイメージングへの適用や早期診断法への応用などを展開していく予定である。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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